[發明專利]一種甲狀腺激素受體激動劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202111423728.1
• 申請日: 2021-11-26
• 公開（公告）號: CN116178368A
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 呂賀軍;王朋;郭飛;李坤;紀海霞;劉軍鋒
• 申請（專利權）人: 昆藥集團股份有限公司;上海昆恒醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/53;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/10;A61P1/16;A61P9/10;A61P9/00;A61P17/14;A61P35/00;A61P5/14
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本發明公開了一種甲狀腺受體激動劑化合物及其制備方法和用途，尤其涉及其(R)或者(S)構型對映體化合物及其在制備藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一種可以作為甲狀腺激素受體激動劑的化合物及其制備方法和用途，尤其涉及R或者S構型的對映體化合物及其在制備藥物中的用途。

背景技術

甲狀腺激素對于正常生長和發育以及維持代謝平衡至關重要(Physiologic?alReviews?2001,81(3),1097-1126.)。甲狀腺激素由甲狀腺產生且以T4和T3兩種不同形式分泌到循環系統(下丘腦/垂體/甲狀腺系統)中，其中T4是甲狀腺分泌的主要形式，而T3是生理上更活躍的形式。T4通過組織特異性脫碘酶被轉化為T3，組織特異性脫碘酶存在于所有組織中，但主要存在于肝腎組織。

甲狀腺激素的循環水平受到下丘腦/腦垂體/甲狀腺軸中的反饋機制的嚴格調節。導致甲減或甲亢的甲狀腺機能障礙對于心臟/體重/新陳代謝/代謝速率/體溫/膽固醇/骨骼/肌肉和行為產生深遠影響。

甲狀腺激素的生物活性受甲狀腺激素受體(THR)介導(Endocrine?Reviews(1993)14?348-399)。THR屬于核受體家族成員，由位于人類染色體17和3上的不同基因表達α和β編碼而來，通過對初級轉錄物進行選擇性剪切后產生不同的蛋白亞型，每個基因產生兩個亞型，即THRα1、THRα2、THRβ1、THRβ2。THRβ1和THRβ2由啟動子差異表達得到，這兩個亞型僅在氨基末端存在差異。THRα1和THRα2由前體mRNA的差異剪接而來，主要在羧基末端存在差異。THRα1、THRβ1和THRβ2可以結合甲狀腺激素。THRβ主要分布在肝臟/腎臟/腦垂體和大腦組織，在調節TRH和肝臟中的甲狀腺素行為方面發揮重要作用，THRα則廣泛分布于全身，主要與肝臟外的心血管及骨骼/肌肉不良反應相關(Drugs(2017)77?1613–1621)。因此，如果一種甲狀腺激素類似物可以避免甲狀腺機能亢進和甲狀腺功能減退的不良效果，同時保持甲狀腺激素的有益效果，則可能應用于響應疾病的治療，如代謝類疾病包括肥胖、高血脂癥、高膽固醇血癥、糖尿病和其它病癥如肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能減退、甲狀腺癌、甲狀腺疾病等等。

現有技術中開發了系列甲狀腺激素激動劑，這些結構激動劑幾乎都是基于THR受體的天然配體T3結構來設計開發的，例如已經公開了與本發明化合物結構不同的甲狀腺激素類似物(Agricultural?and?Biol.Chem.1974,38(6),1169；J.Med.Chem.1989,32,320；J.Med.Chem.2014,57(10),3912；WO2007009913；WO2010122980)。其中在WO2007009913公開的實施例8(化合物31)為目前臨床上的開發最靠前的口服給藥的小分子肝臟甲狀腺激素受體β亞型(THR-β)的選擇性激動劑MGL-3196，臨床前毒理學和臨床數據表明，作為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和血脂異常的潛在治療方法。MGL-3196能夠顯著降低LDL膽固醇、甘油三酯和脂蛋白，使其成為降低NASH患者心血管風險和中度他汀類藥物劑量或對他汀類藥物不耐受的血脂異常患者的理想候選藥物。

在此之后如WO2020073974、CN?111320609?A、WO2019240938等諸多文獻公開了以MGL-3196結構為基礎在噠嗪酮環進行不同方向系列的結構修飾，但是母核始終具有與MGL-3196結構類似的噠嗪酮結構。最近公開的WO2020169069和WO2021067791均公開了另外一種吡啶酮類似結構，但是存在THRβ生物活性以及THRβ/THRα選擇性均出現下降的問題，特別在大多數化合物在吡啶酮上氮原子被取代后幾乎喪失了藥理活性，或者在體內的代謝過程中穩定性極差難以開發成藥等問題。

這些現有技術中公開的化合物以及試驗藥物在成藥性方面仍然存在問題，因此，有必要繼續發現和開發具有甲狀腺激素的有益效果且可以避免不良效果的高活性高選擇性的新化合物，并且具有良好的體內藥代效果的新化合物用于治療與甲狀腺激素受體相關的疾病。