[發(fā)明專利]共裝載化療藥物和小分子抑制劑的聚合物納米粒及其制備方法

在審

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• 申請日: 2021-11-25
• 公開（公告）號: CN116159150A
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣晨;陳弘毅
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/7068;A61K45/06;A61K47/54;A61K47/64;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及共裝載化療藥物和小分子抑制劑的聚合物納米粒及其制備方法。具體涉及共裝載磷酸化吉西他濱和HJC0152的胰腺癌深部穿透及腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)的納米顆粒，該納米顆粒由磷酸化吉西他濱、HJC0152、乏氧敏感交聯(lián)劑、樹枝狀聚賴氨酸單體、核酸適配體GBI?10及注射溶媒等制成納米給藥系統(tǒng)。所述納米粒分別通過靜電吸附和化學(xué)偶連負(fù)載藥物，穩(wěn)定性好，制備工藝簡單可行，粒徑分布均勻。可在體循環(huán)中穩(wěn)定存在，在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)特異性電荷翻正、粒徑縮小和藥物釋放，實(shí)現(xiàn)藥物深部穿透、基質(zhì)軟化、免疫激活和促進(jìn)藥物入胞而實(shí)現(xiàn)化療增敏的目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及針對胰腺癌深部穿透和基質(zhì)調(diào)節(jié)的遞藥系統(tǒng)。具體涉及共裝載化療藥物和小分子抑制劑的聚合物納米粒及其制備方法。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)公開了胰腺癌是一種極具微環(huán)境異質(zhì)性的惡性腫瘤，被稱為“癌中之王”。經(jīng)過臨床和科研工作者多年的努力，迄今依舊沒有十分有效的治療干預(yù)手段，臨床實(shí)踐顯示，胰腺癌患者預(yù)后極差，五年生存率不足8％，中位生存期僅為6個月；且患者在疾病進(jìn)展早期難以被及時診斷，確診時往往已是晚期，確診患者中僅有20％可實(shí)施常規(guī)的手術(shù)治療，其中大部分患者仍主要依靠化療。目前，臨床使用胰腺癌一線治療藥物吉西他濱、或吉西他濱與其他化療藥物聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，療效非常有限，究其原因有以下幾方面：首先，胰腺癌微環(huán)境廣泛纖維化，腫瘤細(xì)胞呈島狀分布于高度增生的細(xì)胞外基質(zhì)中，瘤體靜水壓極高，藥物難以在腫瘤部位有效蓄積；其次，胰腺癌細(xì)胞上核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體低表達(dá)，導(dǎo)致吉西他濱無法有效入胞；此外，癌細(xì)胞內(nèi)的脫氧胞嘧啶激酶下調(diào)，使得少量入胞的吉西他濱無法進(jìn)一步活化生成磷酸化的活性代謝產(chǎn)物，從而失去了入核造成DNA損傷的能力。綜上，所述因素共同導(dǎo)致了胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的固有耐藥。臨床實(shí)踐中有使用吉西他濱的同時聯(lián)用紫杉醇白蛋白以破壞腫瘤基質(zhì)，實(shí)現(xiàn)吉西他濱在腫瘤組織的深部滲透，但在一些研究中，該方案會導(dǎo)致胰腺癌嚴(yán)重的轉(zhuǎn)移。

免疫療法是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的熱門方案，但胰腺癌屬于典型的“冷”腫瘤，在瘤體內(nèi)僅有非常少的T細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致以PD-1、PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺癌患者的治療中效果極差。同時，復(fù)雜而致密的胞外基質(zhì)還大量募集了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSC)和M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)等免疫抑制細(xì)胞，抑制樹突狀細(xì)胞(DC)、自然殺傷細(xì)胞(NK)和CD8⁺T細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞的活性，并分泌IL-6、IL-10等免疫抑制因子，進(jìn)一步強(qiáng)化了免疫抑制微環(huán)境。信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3)在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中均被過度激活，支持腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、存活、免疫逃避和轉(zhuǎn)移等特征。其通過對先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的抑制以及成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)作用促進(jìn)腫瘤；同時影響樹突狀細(xì)胞，抑制抗原提呈，引發(fā)中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞和CD8⁺T細(xì)胞的免疫抑制、M2型TAM極化、MDSC增殖、Treg細(xì)胞積聚。不僅如此，腫瘤細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的STAT3信號傳導(dǎo)驅(qū)動細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和聚集，促進(jìn)腫瘤間質(zhì)重塑，形成有利腫瘤發(fā)展的微環(huán)境。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為，干擾STAT3通路是重塑胰腺癌微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)胰腺癌有效治療大有前景的途徑。

基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請的發(fā)明人擬提供針對胰腺癌深部穿透和基質(zhì)調(diào)節(jié)的遞藥系統(tǒng)，具體提供一種共裝載化療藥物和小分子抑制劑的聚合物納米粒。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，尤其是胰腺癌藥物遞送問題，提供胰腺癌深部穿透和基質(zhì)調(diào)節(jié)的遞藥系統(tǒng)，具體涉及一種共裝載化療藥物和小分子抑制劑的聚合物納米粒。尤其是一種乏氧敏感的化療藥物和小分子抑制劑共遞送納米粒及其制備方法。

本發(fā)明中，通過匹配胰腺癌微環(huán)境高分子材料、藥物分子的多模塊組合，逐級改變藥物載體系統(tǒng)的尺度、表面性質(zhì)以及載藥特征，綜合實(shí)現(xiàn)胰腺癌治療的藥物精準(zhǔn)遞送。