[發明專利]MOGS抑制劑在制備促周圍神經再生藥物中的應用

有效

• 申請號: 202111405232.1
• 申請日: 2021-11-24
• 公開（公告）號: CN113952455B
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發明（設計）人: 易晟;王星輝;張云松;沈銀瑩;趙倩
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/713;A61P25/02
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發明提供了甘露糖基?低聚糖葡萄糖苷酶(Mannosyl?Oligosaccharide Glucosidase,MOGS)抑制劑在制備促周圍神經再生調控藥物中的應用。本發明首次揭示了MOGS與施萬細胞增殖、遷移和分化之間的關系，證明了MOGS能通過調節施萬細胞的表型調控周圍神經損傷后再生，MOGS可以作為藥物設計靶點，用于治療周圍神經損傷修復有關的疾病。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別涉及MOGS抑制劑在制備調節周圍神經再生藥物中的應用。

背景技術

周圍神經損傷是臨床上常見的神經損傷類型之一，相比于中樞神經系統，周圍神經系統具有一定內源性再生能力，但損傷后神經元軸突的再生和功能恢復效果并不理想，因此探索安全有效的修復手段一直是臨床研究的重點。周圍神經再生過程由一系列細胞事件組成，包括神經膠質細胞的重新編程、細胞毒性自然殺傷細胞的浸潤、巨噬細胞的激活、內皮細胞形成內皮小管和神經元細胞的軸突延伸。由于神經再生和傷口修復是高耗能的過程，所以這些生物進程的發生和發展依賴于旺盛的細胞代謝。例如，主要細胞代謝調節劑mTOR和Akt激酶是神經元軸突再生的重要增強因子；巨噬細胞代謝增強可以刺激巨噬細胞活化，促進周圍神經再生；施萬細胞是周圍神經中獨特的膠質細胞，其代謝改變影響周圍神經的髓鞘形成和成熟。此外，施萬細胞還通過操縱糖酵解來調節受損軸突的命運，并通過軸突-膠質細胞代謝偶聯來維持軸突的完整性。

除了糖酵解代謝，膠質細胞的脂質代謝在軸突生長和周圍神經再生中也發揮著重要作用。周圍神經損傷后，衛星膠質細胞(位于背根神經節周圍的膠質細胞)中許多脂質代謝相關基因的表達上調。衛星膠質細胞中脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase,FASN)的條件性缺失會損害神經突起的生長并阻礙軸突的延伸。在受損的周圍神經段中，還發現脂質代謝相關的經典信號通路的激活和代謝相關基因的上調。

甘露糖基低聚糖葡萄糖苷酶(Mannosyl-Oligosaccharide Glucosidase,MOGS)，也稱為GCS1，是一種位于內質網內腔的蛋白質，可以對N-連接低聚糖的加工進行催化。MOGS還能夠減輕內質網應激并抑制內質網應激相關脂肪生成基因(如FASN)的升高，表明其在脂質代謝中的關鍵作用。

發明內容

本發明研究發現編碼甘露糖基低聚糖葡萄糖苷酶(MOGS)的基因MOGS在損傷的大鼠坐骨神經中存在顯著變化。干擾MOGS的表達會影響施萬細胞的表型，這意味著MOGS在周圍神經損傷再生中起著關鍵作用。本發明首次揭示了MOGS與施萬細胞增殖、遷移和分化之間的關系，證明了MOGS能通過調節施萬細胞的表型調控周圍神經損傷后再生。

本發明具體技術方案如下：

MOGS在制備促周圍神經損傷再生調控藥物中的應用。

MOGS基因在人和大鼠間相對保守，所述MOGS核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。

本發明所述的應用，以MOGS作為靶點設計基因水平或蛋白水平抑制MOGS表達的抑制劑，所述MOGS抑制劑能夠促進施萬細胞的增殖、遷移和分化。

本發明一個示例，所述抑制劑是MOGS基因的小干擾RNA(siRNA)。

小干擾RNA(siRNA)是化學修飾的專門針對細胞中特異性的靶基因的抑制劑，在本發明中使用了靶基因MOGS的mRNA目的片段的反義核酸。雙鏈siRNA的正義鏈核苷酸序列為5’GTCTATTTCGGCATGAAGA 3’(SEQ ID NO:2)、5'TCGGCAACATATCTATGAT 3'(SEQ ID NO:4)或5’GTAAAGAGCCACCTAAACA 3’(SEQ ID NO:6)。本發明另一目的在于提供上述MOGS抑制劑在制備促進施萬細胞增殖、遷移、分化和治療神經損傷相關疾病藥物中的應用。