[發明專利]非核苷酸類PRMT5小分子抑制劑、制備方法及用途

有效

• 申請號: 202111397709.6
• 申請日: 2021-11-23
• 公開（公告）號: CN115124534B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發明（設計）人: 王元相;黃洵;榮德欽;耿美玉;楊紅;施瓊宇
• 申請（專利權）人: 中山大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34;C07D473/00;C07D487/04;C07D519/00;A61K31/52;A61K31/519;A61K31/551;A61K31/5377;A61K31/541;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳娟

1.非核苷酸類PRMT5小分子抑制劑或其藥學上可以接受的鹽，其特征在于，所述非核苷酸類PRMT5小分子抑制劑具有如式(Ⅰ)所示結構：

式(Ⅰ)選自如下結構：

2.權利要求1所述述非核苷酸類PRMT5小分子抑制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

當X為N，Y為CH時，S1：將式(1)所示物質和式(2)所示物質混溶于溶劑中，經關環反應后生成式(3)所示中間體，然后式(3)所示中間體與相應的胺在堿性條件下經取代反應得到式(Ⅰ)所示的化合物；或者式(3)所示中間體與相應的硼酸頻哪醇酯通過SUZUKI偶聯反應得到式(Ⅰ)所示的化合物；

當X為CH，Y為CH時，S2：將式(4)所示物質和式(5)所示物質混溶于溶劑中，通過SUZUKI偶聯反應得到式(6)所示中間體，然后式(6)所示中間體與相應的胺在堿性條件下經取代反應得到式(Ⅰ)所示的化合物；

或當X為CH，Y為CH時，S3：式(7)所示物質溶于溶劑中，經磺酰化反應、鹵素交換反應、溴化反應、脫保護依次得式(8)所示物質、式(9)所示物質、式(10)所示物質和式(11)所示中間體，然后式(11)所示中間體與相應的硼酸頻哪醇酯通過第一步SUZUKI偶聯反應得到式(12)所示中間體，式(12)所示中間體與式(5)所示物質通過第二步SUZUKI偶聯反應得到式(Ⅰ)所示的化合物；

3.根據權利要求2所述制備方法，其特征在于，S1～S3中所述溶劑獨立地選自丙酮、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、二氧六環或水中的一種或幾種；

S1中所述關環反應的反應溫度為60℃～90℃；S1中所述取代反應的反應溫度為80℃～110℃；S1中所述SUZUKI偶聯反應的反應溫度為80℃～110℃；

S2中所述取代反應的反應溫度為80℃～110℃；S2中所述SUZUKI偶聯反應的反應溫度為80℃～110℃；

S3中所述磺酰化反應的反應溫度為0℃～25℃；S3中所述脫保護反應的反應溫度為0℃～25℃；S3中所述鹵素交換反應的反應溫度為50℃～70℃；S3中所述溴化反應的反應溫度為-78℃～-40℃；S3中所述第一步SUZUKI偶聯反應的反應溫度為80℃～110℃；S3中所述第二步SUZUKI偶聯反應的反應溫度為80℃～110℃。

4.權利要求1所述非核苷酸類PRMT5小分子抑制劑或其藥學上可以接受的鹽在制備預防和/或治療PRMT5介導的腫瘤的藥物中的用途。

5.一種藥物，其特征在于，包括權利要求1所述非核苷酸類PRMT5小分子抑制劑或其藥學上可以接受的鹽。