[發明專利]PARP1抑制劑及其應用

在審

• 申請號: 202111389551.8
• 申請日: 2021-11-22
• 公開（公告）號: CN116143776A
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 張小猛;全旭;李佳妮;趙立文;王勇
• 申請（專利權）人: 南京圣和藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00;A61K31/444
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

PARP1抑制劑及其應用。本發明屬于醫藥化學領域，涉及選擇性抑制PARP1的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，化合物及其應用，具體地，本發明提供式I所示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶或前藥，以及含有其的藥物組合物和這些化合物或組合物用于治療和/或預防抑制PARP1有益的疾病，例如癌癥的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及抑制聚(ADP-核糖)聚合酶1(Poly(ADP-ribose)polymerase?1,PARP1)的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑化物、結晶或前藥，以及含有其的藥物組合物和這些化合物或組合物用于治療和/或預防抑制PARP1有益的疾病，例如癌癥的用途。

背景技術

聚(ADP-核糖)聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是存在于真核細胞中催化聚ADP核糖化的細胞核酶，它參與的聚ADP核糖化是真核細胞中蛋白質翻譯后的重要修飾方式之一。目前已經發現18個PARPs能夠以NAD+為底物，催化合成聚(ADP-核糖)(PAR)聚合物。

PARP1是第一個被發現具有催化聚ADP核糖化修飾活性的蛋白，能夠以NAD+為底物合成直線狀和多枝狀的PAR聚合物。PARP1是由1014個氨基酸組成，分為三個主要區域：(1)含有2個鋅指基序的DNA結合區域(N端)；(2)由兩個核定位信號序列組成且具有capase-3酶切功能的中間區域；以及(3)具有催化功能，以NAD+為底物催化聚腺苷二磷酸核糖合成的區域(C端)。PARP1除了修復DNA損傷之外，還有一系列重要的生理功能，包括在骨髓、血液系統中參與細胞分化。PARP1在細胞核中起到修復單鏈DNA斷裂(SSB)和雙鏈斷裂(DSB)的作用，包括同源重組(HR)和非同源末端連接(NHEJ)修復。BRCA1(乳腺癌易感基因1)和BRCA2(乳腺癌易感基因2)是兩種關鍵的抑癌基因，它們在損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用。如果BRCA1/2蛋白中的一種或兩種有突變或缺陷，則細胞更加強烈地依賴PARP介導的DNA修復途徑。

PARP2與PARP1具有69％的同源性，同樣有DNA損傷應激活性，但其DNA綁定結構域和PARP1的不同。研究表明PARP2在紅細胞分化和血小板生成中有重要作用(J?Farrés?etal.PARP-2?sustains?erythropoiesis?in?mice?by?limiting?replicative?stress?inerythroid?progenitors.Cell?Death?and?Differentiation(2015)22,1144–1157.)，以及在小鼠體內PARP2在維持造血干細胞穩定發揮重要作用(Jordi?Farrés,et?al.Parp-2?isrequired?to?maintain?hematopoiesis?following?sublethal?γ-irradiation?inmice.Blood?2013；122(1):44-54.)。PARP2還在脂肪細胞分化、T-cell生成等方面有著一定作用(L?Nicolás?et?al.Loss?of?poly(ADP-ribose)polymerase-2?leads?to?rapiddevelopment?of?spontaneous?T-cell?lymphomas?in?p53-deficient?mice.Oncogene(2010)29,2877–2883.)。還有研究表明，髓樣缺失PARP2會增加骨髓中不成熟髓細胞的數目并增加趨化因子如CCL3的表達，進而增大乳腺癌發生骨轉移的幾率。此外，對目前已上市的非選擇性PARP1/2抑制劑奧拉帕利、尼拉帕利和盧卡帕利的臨床不良反應研究表明，它們的副作用有腎毒性、胃腸毒性和血液毒性等，這些可能與對PARP2的抑制劑有關(ChristopherJ?LaFargue,et?al.Exploring?and?comparing?adverse?events?between?PARPinhibitors.Lancet?Oncol.2019；20(1):15–28.)。