[發明專利]一類螺[吡咯烷-2,3’-喹啉]-2‘-酮類衍生物的設計合成與應用

在審

• 申請號: 202111388256.0
• 申請日: 2021-11-22
• 公開（公告）號: CN116143782A
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 請求不公布姓名
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;A61P31/04;A61P31/10;A61K31/4747
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本文公開了N?4?氧代?4?(2'?氧代?1',4'?二氫?2'H?螺[吡咯烷?2,3'?喹啉]?1?基)丁?2?烯酰胺類化合物的設計合成及應用，所述化合物的結構如通式1所示：其中R為苯基、取代苯基、萘基。經生物活性測試實驗證明，化合物對幾丁質合成酶抑制活性明顯，對白色念珠菌、黃曲霉菌、新型隱球菌和煙曲霉菌等真菌表現出較好的抑制活性，可用于制備抗真菌感染的藥物。

技術領域

本發明屬化學領域，涉及新型螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮類化合物及其應用，具體涉及一種N-?4-氧代-4-(2'-氧代-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-1-基)丁-2-烯酰胺類化合物的設計合成及在抗微生物上的應用。

背景技術

真菌感染在人類健康領域中是一種比較常見的現象，具有高發病率和至死率的侵襲性真菌感染每年影響著全球數百萬人的生命。在過去幾十年里，伴隨著免疫缺陷患者人數的增加，抗生素，抗腫瘤等藥物的大量使用，使得侵襲性真菌感染的發病率和死亡率的明顯增加。現有抗真菌藥物具有毒副作用大，易產生耐藥性等問題。因此臨床上迫切需要新的抗真菌藥物，以應對日益嚴重的真菌感染問題。

幾丁質是一種β-(1,4)-N-乙酰-D-氨基葡萄糖胺的聚合物(GlcNAc),是真菌細胞壁獨具必要成分，并在維持細胞形態和功能方面起重要作用。幾丁質合酶抑制劑可阻斷幾丁質合成過程，導致細胞壁通透性發生變化和細胞形態異常，最終導致真菌死亡。在哺乳動物細胞中不存在幾丁質合成酶以及幾丁質生物合成途徑，所以幾丁質合成酶及該酶活性的調節機制被認為是理想抗真菌藥物的理想靶標。

螺環化合物是一類具有剛性結構的多環化合物，因其獨特的結構特征及顯著的生物活性備受研究者的廣泛關注。一方面它具有構想更靈活的線性支架所特有的吸收和滲透性；另一方面相比平面芳香環螺環結構更加靈活，能適應多種蛋白質為靶標。目前螺環化合物具有抗菌、抗腫瘤、抗抑郁、抗糖尿病以及抗癌等生物活性。據報道，在某些藥物設計案例中，含有螺環的分子比含有扁平芳環的分子具有更多的益處。這類化合物的研究文章可見：Bioorg.?Med.?Chem?.Lett.2014,24(16):3673-3682；PNAS,1992,?89(2):?519-523；Mol.Microbiol.1996,?20(3):667-679；Bioorg.?Med.?Chem.2012,?20(19):?5678-5698；Bioorg.?Med.?Chem.?Lett.?2009,?19(2):?332-335；Eur.?J.Med.?Chem.2019,182:111669。

3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮衍生物代表了一類重要的含氮雜環化合物，其骨架廣泛存在于天然產物、藥物分子和功能材料中。其獨特的內酰胺結構可與多種酶產生氫鍵相互作用，使其表現出廣譜的生物活性。許多具有這種核心骨架的化合物用于抗腫瘤、抗病毒、抗菌、鎮痛和抗炎。這類化合物的研究文章可見：Chem.?Eur.?J.?2009,?15(29):?7238-7245；J.?Med.?Chem.2002,?45(23):?4954-4957；J.?Med.?Chem.1985,?28(10):?1511-1516。

為了尋找新型的幾丁質合成酶抑制劑，本發明設計合成了N-?4-氧代-4-(2'-氧代-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-1-基)丁-2-烯酰胺類化合物，以多氧霉素B和氟康唑為對照，測定了該類化合物對幾丁質合成酶的抑制作用，并測定了其在抗真菌，抗細菌方面的活性，拓展了螺環化合物和喹啉酮類化合物的應用研究。到目前為止，本發明所涉及的新型化合物在抑制幾丁質合成酶活性以及優良的抗微生物等方面還未見報道，可以將其作為幾丁質合成酶的抑制劑，用于開發成新型的抗真菌制劑。

發明內容