[發明專利]雜環基取代的氨基三唑的衍生物及其應用

有效

• 申請號: 202111385303.6
• 申請日: 2021-11-22
• 公開（公告）號: CN114057714B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 劉尚蓮;王楊;郁惠珍;杜曉晗;嚴丹紅
• 申請（專利權）人: 蘇州健雄職業技術學院
• 主分類號: C07D413/08
• 分類號: C07D413/08;A61P9/00;A61P1/16;A61P11/00;A61P1/00;A61P13/12;A61K31/5377
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 劉燕嬌

本發明屬于醫療領域，具體涉及一種經雜環基取代的氨基三唑的衍生物及其應用，其具有如式A所示化合物的結構，該類化合物可用于制備治療急性和慢性炎性疾病的藥物，例如代謝性疾病或免疫性疾病，特別是纖維化疾?。惑w外研究結果顯示，本發明提供的化合物與化合物DZ相比，對CHI3L1具有較強的抑制作用，遠遠強于化合物DZ，提示本發明的化合物具有更好的潛在的治療肝纖維化的效果，可以預防肝硬化的發生，

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種雜環基取代的氨基三唑的衍生物合成及其應用。更具體地，本發明涉及雜環基取代的氨基三唑的衍生物、包含該雜環基取代的氨基三唑的衍生物的藥物組合物，以及該雜環基取代的氨基三唑的衍生物和其藥物組合物在制備預防和/或治療代謝性疾病或免疫學疾病的藥物中的用途。

背景技術

纖維化(Fibrosis)是指正常器官或組織因受到超出自身修復能力的損傷后，受損處轉化為由成纖維細胞與含有膠原蛋白、纖連蛋白的細胞外基質構成的纖維化組織的過程。在器官受到較輕微損傷時，組織中的成纖維細胞會參與修復過程，分泌細胞外基質并促進傷口收縮，之后受損部位很快會被再生的正常組織替代。但是，在器官或組織受到嚴重損傷之后，成纖維細胞會分泌過量的細胞外基質，加之機體自身的再生能力無法完全修復損傷，造成受損部位最終被纖維化組織替代、最終損害器官的形態與功能異常。纖維化是一種常見的疾病，全球范圍內每4人中就有1人罹患纖維化。而在工業化國家中，45％的死亡都與纖維化造成的疾病有關。

纖維化是細胞外基質蛋白(包括膠原蛋白)的過度積累，發生在大多數類型的慢性肝病中。晚期肝纖維化會導致肝硬化、肝功能衰竭和門脈高壓，通常需要肝移植。

幾丁質酶3樣1(Chitinase?3-like?1,CHI3L1，又稱為YKL-40)是一種18-糖基水解酶相關分子，是酶失活的幾丁質酶樣蛋白家族的成員。在許多肝臟疾病期間，CHI3L1的血清水平與肝纖維化進展密切相關。有研究表明，CHI3L1是一種在衰老肝臟和肝硬化患者中過度表達的促纖維化因子，重組CHI3L1促進原代人肝星狀細胞(HSC)的增殖和活化，這是肝纖維化的主要驅動因素([J].Proceedings?of?the?National?Academy?of?Sciences,2021,118(17).)。另外還有研究顯示，在人和小鼠纖維化肝臟中，CHI3L1表達主要定位于肝巨噬細胞，與對照肝臟相比，纖維化肝臟中CHI3L1表達陽性的巨噬細胞的肝內積累顯著增強。而敲除CHI3L1小鼠的肝纖維化顯著改善，因為CHI3L1通過抑制Fas表達和以自分泌方式激Akt信號傳導來抑制肝巨噬細胞凋亡，從而導致肝巨噬細胞積累和激活，加劇肝纖維化([J].Hepatology?Research,2019,49(11):1316-1328)。諸多研究表明，CHI3L1通過促進肝血小板募集而導致對乙酰氨基酚引起的肝損傷([J].Elife,2021,10:e68571)，且對伴有明顯纖維化和肝硬化的慢性肝病患者具有良好的診斷價值([J]Chinese?journal?ofhepatology,2018,26(5):337-341)。

OATD?01(也稱為GLPG?4716)是一種非甾體類抗炎小分子，由Onco?ArendiTherapeutics開發，用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，為殼三糖苷酶-1(CHIT1)抑制劑，CHIT1活性在來自患有間質性肺病(如結節病和特發性肺纖維化(IPF))的患者的支氣管肺泡灌洗(BALf)中顯著升高，被認為是肺纖維化最佳生物標志物之一([J].European?Respiratory?Review,2020,29(156).)。PCT/IB2016/055269公開了一系列CHIT1抑制劑，其結構如下所示：

目前的CHIT1抑制劑還存在種類較少，抑制活性不夠強等缺點，急需開發新型的CHIT1抑制劑。

發明內容

針對上述情況，本發明的目的在于提供一種具有藥物活性的雜環基取代的氨基三唑的衍生物，其藥物組合物及其在醫療領域的應用。