[發明專利]一種連續流制備1H-1,2,3-三氮唑的合成方法

在審

• 申請號: 202111364208.8
• 申請日: 2021-11-17
• 公開（公告）號: CN113861122A
• 公開（公告）日: 2021-12-31
• 發明（設計）人: 曹銘;張煥成;王雪蓮;金飛敏;楊紹波;高強;鄭保富
• 申請（專利權）人: 上海皓元醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D249/04
• 分類號: C07D249/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種連續流制備1H-1,2,3-三氮唑的合成方法，該反應式為：

包含如下步驟：

步驟1：在無溶劑體系，一定溫度下，通入水合肼、乙二醛反應，得到中間體I；

步驟2：然后通入合適量乙醇至中間體I中得到中間體I的乙醇溶液，在二氧化錳MnO₂催化劑作用下，通入氧氣，經氧化環合反應得到中間體II；

步驟3：中間體II在酸性條件下與亞硝酸鈉經重氮化反應得到1H-1,2,3-三氮唑；可選擇性地進一步后處理，得到高純度的1H-1,2,3-三氮唑。

2.一種連續流制備1H-1,2,3-三氮唑的合成方法，該反應式為：

包含如下步驟：

步驟1)：將水合肼溶液通過預熱設備預熱后與乙二醛溶液混合，在一定溫度下經由微反應器反應，反應液再由降溫系統降至室溫，收集產品得到中間體I；

步驟2)：將合適量乙醇通入到中間體I得到中間體I的乙醇溶液，中間體I的乙醇溶液泵入微反應器內，在微反應器中通入氧氣由二氧化錳MnO₂催化經氧化環合反應得到中間體II；

步驟3)：將鹽酸通入中間體II內，在微反應器中和亞硝酸鈉溶液進行重氮化反應，收集反應液，可選擇性地進一步后處理，得1H-1,2,3-三氮唑。

3.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述水合肼溶液為80％的水合肼溶液；優選乙二醛溶液為40％的乙二醛水溶液；優選亞硝酸鈉溶液為40％的亞硝酸鈉水溶液。

4.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的水合肼與乙二醛的摩爾比為1.5～4:1，優選2.0～3.5:1；優選所述合適量乙醇的用量mL為乙二醛的質量g的6～15倍，優選10～15倍；優選所述的二氧化錳MnO₂與乙二醛的摩爾比為1～5:1，優選1～3:1；優選所述的亞硝酸鈉與乙二醛的摩爾比為1～3:1。

5.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟1和步驟1)，所述水合肼的流速為0.5～10mL/min；所述的乙二醛的流速為0.5～10mL/min；所述的一定溫度為30～100℃。

6.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟1)中所述的預熱設備預熱溫度為30～100℃，優選40-80℃，更優選60-80℃。

7.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟2和步驟2)，所述中間體I的乙醇溶液泵入微反應器控制0.5～5mL/min流速；所述的氧化環合反應溫度為25～80℃；優選所述通入氧氣的進料速度為10-100mL/min，優選10～50mL/min，更優選為15～40mL/min。

8.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟3和步驟3)，所述的重氮化反應溫度為15～35℃。

9.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的步驟3和步驟3)的后處理方法，包含以下步驟：

將反應液減壓蒸餾至1/3體積量，然后加入堿調節pH＝7-8，最后用乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾得到1H-1,2,3-三氮唑；優選所述的堿為碳酸氫鈉，碳酸鈉，氫氧化鈉或氫氧化鉀。

10.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述連續流使用的反應設備，包括微反應器，微反應器優選管道反應器，微反應器配備有：預熱設備；溫度檢測設備，用于監測連續反應設備中的反應溫度；壓力檢測設備，用于監測連續反應設備中的反應壓力；自動化控制系統；自動化控制系統與液體泵、氣體流量控制器、降溫系統、溫度檢測設備、壓力檢測設備連接。