[發明專利]一種高嗎啉類化合物、制備方法、藥物組合物及用途

在審

• 申請號: 202111347158.2
• 申請日: 2021-11-15
• 公開（公告）號: CN114149418A
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 孔德新;賈聞青;張少璐;程先超;王營營
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61P35/00;A61K31/553
• 代理公司: 天津心知意達知識產權代理事務所(普通合伙) 12260
• 代理人: 趙佳

本發明提供了一種高嗎啉類化合物、制備方法、藥物組合物及用途，所述高嗎啉類化合物或其藥學上可接受的鹽的通式如(I)所示。本發明所述的高嗎啉類化合物對癌細胞，尤其是人前列腺癌細胞株PC3、人乳腺癌細胞株MCF?7、人神經膠質瘤細胞U87以及人喉鱗狀細胞癌細胞株SNU1076等具有明顯的增殖抑制作用，阻斷細胞周期在G1期，在分子水平上有效地抑制PI3K/AKT/mTOR通路中關鍵蛋白的磷酸化水平，具有制備成為新型抗腫瘤藥物的潛力，具有較好的市場化前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其是涉及一種高嗎啉類化合物、制備方法、藥物組合物及用途。

背景技術

惡性腫瘤冠有人類的“頭號殺手”、“不治之癥”之稱，它對全人類的身心健康狀況都帶來了極大的威脅。當前，癌癥患者數量逐年遞增，因癌癥所導致的死亡率也居高不下，位居十種重大疾病的第二位。全球20％的新發癌癥病人在中國，24％的癌癥死亡病人在中國。在此大背景下，抗腫瘤藥物市場急速發展。

傳統的抗腫瘤藥物以細胞毒類藥物為主，這類藥物由于其抗腫瘤機理在于殺傷細胞，其對于正常細胞也具有殺傷作用從而導致骨髓抑制、脫發等嚴重毒副作用。這些毒副作用的產生導致患者不得不停藥，臨床上也有很多腫瘤病人死于細胞毒類藥物導致的嚴重毒副作用。抑制腫瘤細胞生長增殖而不直接殺傷細胞的藥物則不會產生這種毒副作用。細胞的生長增殖基于細胞周期的調控，因此通過抑制腫瘤細胞的細胞周期從而抑制細胞的生長增殖可實現高效低毒的抗腫瘤效果。

從上世紀80年代以來，人們逐漸認識到腫瘤的發生與PI3K/AKT/mTOR通路密切相關，在許多惡性腫瘤中PI3K/AKT/mTOR信號通路的表達出現異常，影響多個靶標分子的功能，在腫瘤發生、發展過程中起著關鍵作用，與腫瘤細胞生長增殖、周期調控、侵襲轉移及腫瘤血管形成等過程密切相關。因此抑制該通路的小分子化合物已成為當今抗腫瘤藥物的研究熱點，在國際上得到了廣泛重視。

發明內容

有鑒于此，為解決現有抗腫瘤藥物缺乏特異性、毒副作用嚴重、抑制活性不高等缺陷，本發明提出了一種高嗎啉類化合物，并提供了其制備方法、藥物組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應用；所述高嗎啉類化合物對癌細胞，尤其是人前列腺癌細胞株PC3、人乳腺癌細胞株MCF-7、人神經膠質瘤細胞U87以及人喉鱗狀細胞癌細胞株SNU1076等具有明顯的增殖抑制作用，阻斷細胞周期在G1期，在分子水平上有效地抑制PI3K/AKT/mTOR通路中關鍵蛋白的磷酸化水平，具有制備成為新型抗腫瘤藥物的潛力，具有較好的市場化前景。

具體而言，本發明一方面提供了一種高嗎啉類化合物，其技術方案是這樣實現的：

一種如通式(I)所示的高嗎啉類化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，X和Y獨立地選自CH或N；

R₁為氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或CH_nZ_3-n，其中Z為鹵素，n為0、1或2；