[發明專利]開環組合物以及油菜素內酯同系物中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202111344945.1
• 申請日: 2021-11-15
• 公開（公告）號: CN113968889B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 張沐;唐杰;謝來賓;曾權
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 長沙智路知識產權代理事務所(普通合伙) 43244
• 代理人: 陳建國

本發明涉及一種開環組合物以及油菜素內酯同系物中間體的制備方法。該開環組合物，包括：吡啶?酸以及對甲苯磺酸；由中間化合物與所述開環組合物反應制得所述中間體，所述中間化合物的結構式為所述中間體的結構式為本發明還提出一種油菜素內酯同系物中間體的制備方法，包括以下步驟：將中間化合物、上述開環組合物和第一溶劑混合，之后在140～180℃下回流反應得到中間體。本發明制得的中間體的產率高且異構體雜質少，異構體雜質含量可低至0.43％。

技術領域

本發明涉及油菜素內酯同系物領域，尤其涉及一種開環組合物以及油菜素內酯同系物中間體的制備方法。

背景技術

油菜素內酯(Brassinolide，BL)是20世紀70年代從自然界分離鑒定的一系列超微量內源性植物生長調節劑中的活性最強者，其廣譜、高效、安全，生物活性和生理功能與其它已發現的五類植物生長調節劑完全不同。油菜素內酯是植物生長發育所必需的基本調節物質，普遍存在于植物體中，調控著各種植物的生長發育過程。

菜素甾醇類物質目前已發現近70種，其中生理活性較高、有實用價值的約有5種，并已實現了人工合成，使低成本、大規模、工業化生產油菜素內酯類物質成為現實。

例如，1992年，Trevor C.Mc Morris等人[1]通過以麥角甾醇為原料通過七步反應得到24-表蕓苔素內酯。在第5步反應A環開環反應中，使用了LiBr\DMF。該法雖然成功開環，但收率低，選擇性低，產生了異構體6A、6B，無法通過重結晶提純，只能通過柱層析提純。

反應式如下：

因此，如何解決油菜素內酯同系物中間體的產率低且異構體雜質含量高的技術問題是現有技術的難題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：油菜素內酯同系物中間體的產率低且異構體雜質含量高。

為解決上述技術問題，本發明提出了一種開環組合物及油菜素內酯同系物中間體的制備方法。

一種用于制備油菜素內酯同系物中間體的開環組合物，包括：吡啶-酸以及對甲苯磺酸；由中間化合物與所述開環組合物反應制得所述中間體，所述中間化合物的結構式為所述中間體的結構式為其中R為β甲基，α甲基，β乙基或者羥基。

進一步地，所述吡啶-酸由吡啶和酸混合制得。

進一步地，所述酸為HI、HBr、HCl或者H₂SO₄。

此外，本發明還提出一種油菜素內酯同系物中間體的制備方法，包括以下步驟：將中間化合物、上述開環組合物和第一溶劑混合，之后在140～180℃下回流反應得到中間體。

進一步地，所述中間化合物與所述開環組合物中的對甲苯磺酸的質量比為1:0.05～0.2，所述中間化合物與所述吡啶-酸的摩爾比為1:0.1～1。

進一步地，所述回流反應的時間為1-2h。

進一步地，所述中間化合物與所述第一溶劑的物料比為1g:3-4mL。

進一步地，所述溶劑為DMF、DMA和DMSO中的一種或者多種。

進一步地，還包括分離純化中間體：向反應生成物中加冰水并攪拌，之后過濾得到濾餅，將濾餅用石油醚洗滌得到黃色固體，繼續將所述黃色固體用第二溶劑重結晶得到純化后的中間體。

進一步地，所述第二溶劑為丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、石油醚和正己烷中的一種或多種。

本發明與現有技術對比的有益效果包括：通過本發明提出的開環組合物，吡啶-酸以及對甲苯磺酸，制得的中間體的產率高且異構體雜質少，異構體雜質含量可低至0.43％。