[發(fā)明專利]系列氮雜[n.2.1](n=3,4)橋環(huán)骨架化合物及其合成方法與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111344245.2
• 申請(qǐng)日: 2021-11-15
• 公開（公告）號(hào): CN114057721A
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邢思洋;王宇涵;王晨玉;高庭暄;董宏國(guó);靳長(zhǎng)坤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D451/00
• 分類號(hào): C07D451/00;C07D487/08;C07D451/02;A61K31/439;A61P29/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

1.一種如式(II)所示的系列氮雜[n.2.1](n=3,4)橋環(huán)骨架，其結(jié)構(gòu)如下：

式(II)中R₁取代基為烷基；

R₂取代基為對(duì)甲苯磺酰基，對(duì)溴苯磺酰基，對(duì)硝基苯磺酰基或苯基磺酰基；

R₃為氫，C1-C5的烷基或鹵素，所述鹵素是F或Cl；其系列氮雜[n.2.1] (n=3,4)橋環(huán)骨架指的是：

10-對(duì)甲苯磺酰基-5,7,8,9-四氫-6H-5,8-氨基苯并[7]環(huán)烯-6,6-二甲酸二甲酯；

10-(4-溴苯磺酰基)-5,7,8,9-四氫-6H-5,8-氨基苯并[7]環(huán)烯-6,6-二甲酸二乙酯；

2-氟-10-對(duì)甲苯磺酰基-5,7,8,9-四氫-6H-5,8-氨基苯并[7]環(huán)烯-6,6-二甲酸二乙酯；

11-對(duì)甲苯磺酰基-7,8,9,10-四氫-5,8-氨基苯并[8]環(huán)烯-6,6(5H)-二甲酸二乙酯；

2-氟-11-對(duì)甲苯磺酰基-7,8,9,10-四氫-5,8-氨基苯并[8]環(huán)烯-6,6(5H)-二甲酸二乙酯；

8-(4-硝基苯磺酰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6,6-二甲酸二甲酯。

2.一種如式(II)所示的系列氮雜[n.2.1](n=3,4)橋環(huán)骨架的合成方法，其特征在于：在無需惰性氣體保護(hù)的室溫條件下，反應(yīng)體系中加入含缺電子烯烴氮丙啶(I)，乙酸乙酯，催化劑，室溫至60^oC反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，后處理得到多官能團(tuán)化氮雜[n.2.1](n=3,4)橋環(huán)骨架；

式(I) (II)中R₁取代基為烷基；

R₂取代基為對(duì)甲苯磺酰基，對(duì)溴苯磺酰基，對(duì)硝基苯磺酰基或苯基磺酰基；

R₃為氫，C1-C5的烷基或鹵素，所述鹵素是F或Cl；

反應(yīng)體系中催化劑的用量以含缺電子烯烴氮丙啶(I)的量計(jì)算為20%-250%；

反應(yīng)體系中溶劑的用量以含缺電子烯烴氮丙啶(I)的量計(jì)算為1-2mL/mmol;

所述催化劑為碘化鋰，碘化鈉，碘化鉀，溴化鋰或氯化鋰。

3.權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述溶劑的用量以含氮丙啶(I)的量計(jì)算為1mL/mmol。

4.權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述催化劑為碘化鋰。

5.權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)體系中催化劑的用量以含氮丙啶(I)的量計(jì)算為20%-200%。

6.權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于后處理指的是：反應(yīng)結(jié)束后提純，冷卻至室溫，加入適量的水?dāng)嚢瑁靡宜嵋阴ザ啻屋腿。喜⒂袡C(jī)相，有機(jī)相用鹵水洗，無水硫酸鈉干燥，然后水泵減壓，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物濕法上樣，經(jīng)硅膠柱分離，淋洗劑選取乙酸乙酯：石油醚=1：5，洗脫液除去溶劑所得即為式(II)所示的系列氮雜[n.2.1](n=3,4)橋環(huán)骨架。

7.權(quán)利要求1所述系列氮雜[n.2.1](n=3,4)橋環(huán)骨架在制備作為緩解疼痛藥物中間體方面的應(yīng)用；所述的緩解疼痛藥物中間體指的是homoepiboxidine重要中間體。