[發明專利]一種PDGFR-β基因表達抑制劑及其用途

有效

• 申請號: 202111342932.0
• 申請日: 2021-11-12
• 公開（公告）號: CN114146187B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 鄭克威;何意得;陳娟南
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K47/54;A61K31/409;A61P9/00;A61P35/00;A61P43/00
• 代理公司: 華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 陳春渠

本發明涉及一種PDGFR?β基因表達抑制劑，該抑制劑含有mPG分子和修飾有細胞遞送載體的mPG分子中的至少一種。本發明的PDGFR?β基因表達抑制劑，含有mPG分子和修飾有細胞遞送載體的mPG分子中的至少一種，實現了mPG分子在細胞內的遞送，能夠通過mPG分子在細胞內特異性識別和穩定PDGFR?β缺口G?四鏈體，從而實現了在細胞內調控其基因的表達，抑制了其基因的表達水平。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體而言，涉及一種PDGFR-β基因表達抑制劑及其用途。

背景技術

血小板衍生生長因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)是普遍存在的一種由sis原癌基因編碼的生長因子，主要由巨核細胞合成，在組織損傷修復，血管生成和細胞分化過程中起到非常重要的作用。PDGF分子是一個糖蛋白二聚體，可分為-AA，-BB和-AB三種類型。PDGF及其受體(Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)在多種人體腫瘤中都有比較高的表達，如胰腺癌，小細胞肺癌，胃癌和乳腺癌等。

PDGFR是一種位于細胞表面的受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)，可分為兩個亞型：PDGFR-α和PDGFR-β。其中，PDGFR-β可以特異性的與PDGF-BB或-AB結合而被激活，被激活后，兩個PDGFR之間可以形成二聚體，并通過自身磷酸化激活下游的信號轉到通路，以實現其調控細胞分化生長的功能。

PDGFR-β基因的異常表達可以引起多種疾病的產生，包括血管疾病，纖維紊亂以及癌癥等。研究發現，通過藥物靶向PDGFR-β啟動子中NHE區域的G-四鏈體，可以抑制PDGFR-β基因轉錄，進而有望成為PDGFR-β異常表達引起的疾病的治療手段。

G-四鏈體是一種由富含鳥嘌呤(G-Rich)核酸形成的四鏈結構。G-四鏈體在基因組DNA中廣泛分布，并富集于基因調節區，例如基因啟動子，參與轉錄的調節，DNA復制和重組。經典G-四鏈體通常具有兩個或更多個的完整G-Quartet平面和四段連續G-tract。除了經典G-四鏈體之外，還存在包含不完整的G-Quartet平面或部分折疊的結構，例如攜帶的鳥嘌呤空缺的缺口G-四鏈體和G-三鏈體等。其中，缺口G-四鏈體(GVBQ)是一種具有不完整的末端G-Quartet平面的G-四鏈體，末端G-Quartet平面存在一個鳥嘌呤空缺，該空缺位置可以被鳥嘌呤及其衍生物填充。

PDGFR-β啟動子的天然富含鳥嘌呤的DNA含有七段連續的G-tract，分析表明通過組合其中的四段G-tracts可以形成不同類型的G-四鏈體結構，研究發現，PDGFR-β基因啟動子的天然富含鳥嘌呤的DNA可以形成缺口G-四鏈體(簡稱PDGFR-β缺口G-四鏈體，PDGFR-βGVBQ)，它可以和dGMP，GMP，cGMP等鳥嘌呤類代謝物及含鳥嘌呤的藥物分子結合并穩定。然而，目前還缺乏細胞內PDGFR-β缺口G-四鏈體生物學效應研究，也缺乏有效的靶向PDGFR-β基因啟動子中的缺口G-四鏈體的藥物分子。

研究表明，來自RHAU蛋白的G-四鏈體結構結合結構域的23個氨基酸(RHAU23)與鳥嘌呤堿基偶聯的化合物分子(GRPC)，具備高特異性和高親和力的識別和穩定缺口G-四鏈體的能力。但GRPC分子無法單獨應用于細胞內研究，需要進一步修飾以解決細胞內遞送的問題，并改善其在細胞中的抗降解能力。

因此，如何實現藥物分子在細胞內的遞送是開發靶向細胞內PDGFR-β缺口G-四鏈體藥物的難點。

發明內容

為了解決上述問題，本發明的第一目的在于提供一種PDGFR-β基因表達抑制劑，抑制劑含有mPG分子和修飾有細胞遞送載體的mPG分子中的至少一種，其中，mPG分子能夠實現在細胞內的遞送，特異性識別和穩定PDGFR-β缺口G-四鏈體，從而能夠在細胞內調控PDGFR-β基因的表達，抑制PDGFR-β基因的表達水平。