[發明專利]一種對磺胺基苯肼鹽酸鹽的合成方法

在審

• 申請號: 202111312805.6
• 申請日: 2021-11-08
• 公開（公告）號: CN113956187A
• 公開（公告）日: 2022-01-21
• 發明（設計）人: 趙思太;馬新成;王長斌;張寧;張宗磊;鄧玉曉;孔祥雨;劉文濤;馮光玲;龔艷艷;樊志萍;孫晉瑞;段崇剛
• 申請（專利權）人: 山東省藥學科學院
• 主分類號: C07C303/40
• 分類號: C07C303/40;C07C311/39
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種對磺胺基苯肼鹽酸鹽的合成方法，具體包括，磺胺在鹽酸水溶液中與亞硝酸鈉反應制備重氮鹽，重氮鹽經連二亞硫酸鈉還原得到對磺胺基苯肼鹽酸鹽。本方法產品收率高、純度好、三廢少，適合工業化生產要求。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及塞來昔布中間體對磺胺基苯肼鹽酸鹽的合成方法。

背景技術

塞來昔布(Celecoxib)是全球首個選擇性非甾體抗炎鎮痛藥，用于治療類風濕性關節炎和骨關節炎，近年來一直是全球暢銷藥物。對磺胺基苯肼鹽酸鹽(Cas：17852-52-7)是合成塞來昔布的重要中間體，文獻報道的合成方法主要有以下幾種。

文獻(Heterocycles,2002,57(12):2383-2391)報道：用對氯苯磺酰胺和水合肼通過親核取代反應制備對磺胺基苯肼鹽酸鹽，這種方法反應時間較長，收率較低，且反應條件苛刻，并使用到毒性較大的試劑水合肼。

文獻(中國新藥雜志,2002,11(11):859-861)報道：用磺胺在鹽酸水溶液中與亞硝酸鈉反應制備重氮鹽，重氮鹽經氯化亞錫還原制備對磺胺基苯肼鹽酸鹽，這種方法所用的氯化亞錫價格高，且產生大量含錫鹽的廢水，不利環保。

文獻(青島化工學報,1990,11(4):78-82.)報道：用磺胺在鹽酸水溶液中與亞硝酸鈉反應制備重氮鹽，重氮鹽經亞硫酸鈉還原制備對磺胺基苯肼鹽酸鹽，這種方法所用物料比較廉價，但產生廢水較多。

發明內容

本發明旨在針對現有技術的不足，提供了一種較好的對磺胺基苯肼鹽酸鹽的合成方法。本發明技術方案如下：

一種對磺胺基苯肼鹽酸鹽的制備方法，磺胺在鹽酸水溶液中與亞硝酸鈉制備重氮鹽，重氮鹽經連二亞硫酸鈉(保險粉)還原得到對磺胺基苯肼鹽酸鹽。

所述的對磺胺基苯肼鹽酸鹽的制備方法中，磺胺與連二亞硫酸鈉的摩爾比為1:0.7～1.5，優選1:1～1.2；重氮鹽經連二亞硫酸鈉還原反應溫度為0～30℃，優選10～25℃；重氮鹽經連二亞硫酸鈉還原反應時間為1～4小時，優選2～3小時。

由含胺底物經重氮化-還原制備肼類一般包括如下步驟：胺類與亞硝酸鈉在低溫(0-10℃)下進行重氮化反應制備重氮鹽；重氮鹽不穩定，需馬上經還原劑還原得到肼類，常用還原劑一般包括氯化亞錫、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等，但都存在收率不高、產品純度低、廢水較多等缺點。

本發明中的技術方案，使用連二亞硫酸鈉(保險粉)還原重氮鹽，得到的產品收率高、純度好、廢水少，適合工業化生產要求，符合綠色環保理念。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明，但并不限制本發明的范圍，凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。

實施例1

反應瓶中加入磺胺17.2g、濃鹽酸29g、水29g，攪拌降溫至0℃以下，滴加亞硝酸鈉溶液(含亞硝酸鈉6.9g、水18g)，滴加過程控溫0-5℃，滴畢，保溫0-5℃反應0.5h得重氮液。另取反應瓶，預先配制連二亞硫酸鈉溶液(含連二亞硫酸鈉(含量88％)19.8g，氫氧化鈉4g，水80g)，冷至0℃以下，將重氮液緩慢加至連二亞硫酸鈉溶液中，控溫0～10℃，加畢，20～25℃反應2～3小時。靜置4～6小時析晶，抽濾，乙醇淋洗，干燥，得對磺胺基苯肼鹽酸鹽21.1g，收率95％，純度99％(HPLC面積歸一化法)。

實施例2