[發(fā)明專利]PD-1/PD-L1拮抗劑在抗癲癇上的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111311584.0
• 申請日: 2021-11-08
• 公開（公告）號: CN113827729B
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王云;劉旭;陳之赟
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61P25/08
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 翁若瑩;張業(yè)民

本發(fā)明涉及PD?1/PD?L1拮抗劑在抗癲癇上的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的技術(shù)方案為PD?1或PD?L1拮抗劑在制備抗癲癇藥物上的應(yīng)用；以及蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑在制備抗癲癇藥物上的應(yīng)用。本發(fā)明中PD?1/PD?L1拮抗劑可以有效抑制致癇劑誘導(dǎo)的癲癇行為及神經(jīng)元細(xì)胞癲癇樣放電的發(fā)生，通過本發(fā)明提供了一種全新的治療癲癇發(fā)作的免疫治療手段，改變了目前集中于離子通道和GABA抑制性功能的抗癲癇藥物靶點篩選，因此極具藥物研發(fā)價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種PD-1/PD-L1拮抗劑在抗癲癇上的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

癲癇是一種常見病多發(fā)病，全球大約有五千萬左右的癲癇病人。中國癲癇的總體患病率為7.0‰，年發(fā)病率為28.8/10萬，目前約有900萬左右的癲癇病人，同時每年新增病人約40萬。癲癇發(fā)病過程痛苦，致殘致死率高，不僅嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，同時給社會及家庭帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，給國家健康醫(yī)療事業(yè)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。目前臨床癲癇的治療主要是通過使用抗癲癇藥物控制發(fā)作癥狀,沒有有效干預(yù)機制，給癲癇的長期治療帶來困難。

隨著生物醫(yī)藥領(lǐng)域研究的突飛猛進(jìn)，其中最突出的就是在免疫治療領(lǐng)域。免疫檢查位點PD-1受體與其配體PD-L1的發(fā)現(xiàn)及其在腫瘤免疫抑制方面的作用，改變了對腫瘤的治療。目前為止，無論是基礎(chǔ)研究還是臨床實踐，對于PD-1/PD-L1通路的研究主要集中于腫瘤免疫治療領(lǐng)域，對于其他疾病的研究資料甚少，尤其是其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用幾為空白。而PD-1/PD-L1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)是存在表達(dá)的，PD-1在中樞神經(jīng)細(xì)胞上的表達(dá)是對傳統(tǒng)認(rèn)識中一直認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫“空白區(qū)”的一個挑戰(zhàn)。那么，在包括海馬神經(jīng)元在內(nèi)的中樞神經(jīng)細(xì)胞上表達(dá)PD-1的作用到底是什么呢？越來越多的研究表明，PD-1/PD-L1通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)是起到一定的調(diào)控作用，而且已有證據(jù)顯示，PD-1/PD-L1通路是可以通過調(diào)控鈉離子通道的功能進(jìn)而調(diào)控外周神經(jīng)系統(tǒng)對痛覺的敏感度。鈉離子通道在癲癇的調(diào)控作用中也起到至關(guān)重要的作用，那么在中樞神經(jīng)系統(tǒng)PD-1/PD-L1通路是否參與癲癇的調(diào)控就非常值得關(guān)注，本發(fā)明的相關(guān)研究從體內(nèi)及體外兩種癲癇模型出發(fā)，研究PD-1及PD-L1抗體通過對PD-1/PD-L1通路的封阻性抑制調(diào)控，對培養(yǎng)海馬神經(jīng)元以及大鼠癲癇模型癇樣放電的抑制作用。該拮抗劑對癲癇調(diào)控作用的確定，將為未來以PD-1/PD-L1通路為抗癲癇藥物靶點的研發(fā)提出一個新的研發(fā)方向。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為解決PD-1/PD-L1通路在抗癲癇上應(yīng)用的技術(shù)問題。

為達(dá)到解決上述問題的目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是提供一種PD-1或PD-L1拮抗劑在制備抗癲癇藥物上的應(yīng)用。

本發(fā)明提供一種蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑在制備抗癲癇藥物上的應(yīng)用。

本發(fā)明闡明了一種介導(dǎo)癲癇病理發(fā)生發(fā)展的機制，確立了中樞海馬神經(jīng)元表達(dá)的PD-1/PD-L1信號通路與癲癇的關(guān)聯(lián)性以及PD-1/PD-L1的異常上調(diào)是癲癇誘導(dǎo)發(fā)生的重要機制之一，確立PD-1及PD-L1拮抗劑對癲癇的調(diào)控作用。本發(fā)明在整體PTZ誘導(dǎo)癲癇大鼠或小鼠模型上進(jìn)行研究，經(jīng)側(cè)腦室注射PD-1抗體SHR-1210或PD-L1抗體SHR-1316研究其是否會影響PTZ誘導(dǎo)的癲癇行為發(fā)作以及癲癇腦電(EEG)產(chǎn)生；研究結(jié)果明確了通過抑制腦內(nèi)PD-1受體和/或PD-L1配體能有效抑制PTZ誘發(fā)的癲癇行為及腦電，明確了PD-1/PD-L1與癲癇發(fā)生具有正相關(guān)的關(guān)系。進(jìn)一步利用體外培養(yǎng)神經(jīng)元模型，記錄經(jīng)CTZ孵育處理的具有癇樣放電的神經(jīng)元，通過急性灌流PD-1抗體SHR-1210/PD-L1抗體SHR-1316，觀察癇樣放電頻率的變化。當(dāng)急性灌入PD-1抗體SHR-1210或PD-L1抗體SHR-1316后，神經(jīng)元異常癲癇樣放電狀態(tài)得到抑制，從而進(jìn)一步表明抑制PD-1/PD-L1對癲癇發(fā)作的調(diào)控作用。

相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下有益效果：