[發(fā)明專利]茶黃素-3,3′-雙沒(méi)食子酸酯或其衍生物在平滑肌表型轉(zhuǎn)化抑制劑中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111286054.5
• 申請(qǐng)日: 2021-11-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113908150A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃愷;陳敏;梁明露;毋藝辰;舒疆橙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/353
• 分類號(hào): A61K31/353;A61P9/00;A61P35/00
• 代理公司: 武漢信合紅谷知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42264
• 代理人: 解波

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體公開(kāi)了茶黃素?3,3'?雙沒(méi)食子酸酯或其衍生物在平滑肌表型轉(zhuǎn)化抑制劑中的用途。TF3在制備抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表達(dá)制劑中的應(yīng)用。TF3在制備抑制平滑肌表型轉(zhuǎn)換制劑中的應(yīng)用。TF3在制備防治平滑肌表型轉(zhuǎn)換誘發(fā)的疾病中的應(yīng)用。TF3在制備防治心血管疾病藥物中的應(yīng)用。TF3衍生物在制備抑制PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表達(dá)制劑中的應(yīng)用。TF3在制備抑制PDGF?BB引起的細(xì)胞增殖制劑中的應(yīng)用。PDGFRβ磷酸化和/或PDGFRβ下游通路表達(dá)抑制劑，含有TF3或其衍生物中至少一種。本發(fā)明TF3對(duì)PDGFRβ有抑制作用，因此TF3可以抑制平滑肌表型轉(zhuǎn)換，從而預(yù)防和/或治療血管損傷后再狹窄。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及茶黃素-3,3′-雙沒(méi)食子酸酯或其衍生物在平滑肌表型轉(zhuǎn)化抑制劑中的用途。

背景技術(shù)

茶黃素-3,3’-雙沒(méi)食子酸酯，英文名稱為T(mén)heaflavin-3,3′-digallate。別名3,3’-二沒(méi)食子酸酯茶黃素；茶黃素-3,3′-雙沒(méi)食子酸；Theaflavine bisgallate；TFDG；TF3。其分子量為868.149，分子式為C₄₃H₃₂O₂₀，CAS號(hào)為33377-72-9。結(jié)構(gòu)式為如圖1中A中所示。

茶黃素-3,3′-雙沒(méi)食子酸酯(Theaflavin-3,3′-digallate，TF3)是一種存在于紅茶中的多酚類物質(zhì)。在目前已有的研究中TF3能夠有效抑制卵巢癌細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成，通過(guò)下調(diào)HIF-1α和VEGF降低腫瘤血管生成。TF3使Akt/mTOR/p70S6K/4E-BP1通路和Akt/c-Myc通路失活。TF3抑制Notch-1的裂解，進(jìn)而降低c-Myc、HIF-1α和VEGF的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成。同時(shí)，TF3可通過(guò)活化外凋亡途徑和內(nèi)凋亡途徑有效促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞凋亡。因此上述藥物均被廣泛應(yīng)用于卵巢癌等腫瘤相關(guān)的研究中。

血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的表型可分為分化程度較高的收縮型和分化程度較低的分泌型，這兩種表型代表了共存于血管壁內(nèi)一系列不同表現(xiàn)型的兩個(gè)極端類型，且表達(dá)不同的基因和蛋白。正常成人動(dòng)脈血管的VSMC以收縮型為主，其主要功能是維持血管的彈性和收縮血管。收縮型VSMC增殖、遷移能力差或無(wú)，胞體呈梭形或帶狀，含大量肌絲和結(jié)構(gòu)蛋白；而分泌型VSMC主要存在于胚胎中期血管和病理血管中，其主要功能是增殖、遷移入內(nèi)膜以及合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。

VSMC從收縮型向分泌型轉(zhuǎn)換的過(guò)程稱為VSMC的表型轉(zhuǎn)換。研究表明絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI-3-K、環(huán)一磷酸腺苷(cAMP)這三種信號(hào)傳導(dǎo)途徑參與VSMC的表型轉(zhuǎn)換，通過(guò)的受體包括VEGFR、血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)等。VSMC的異常增殖和遷移是高血壓、肺動(dòng)脈高壓等血管疾病發(fā)生發(fā)展的共同病理特征，同時(shí)也是引起血管損傷后再狹窄的重要原因，而VSMC表型轉(zhuǎn)化在VSMC增殖和遷移過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

根據(jù)VSMC兩種表型表達(dá)蛋白的不同可以找到表型轉(zhuǎn)換時(shí)相應(yīng)的標(biāo)志物。其中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)在分泌型細(xì)胞中優(yōu)勢(shì)表達(dá)，是VSMC分化的早期特征性標(biāo)志物。

目前應(yīng)用于科研中的抑制血管損傷后再狹窄的藥物有數(shù)種，其中最為常見(jiàn)的有：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(簡(jiǎn)寫(xiě)為ACE)抑制劑螺普利和西拉普利，藥物涂層支架(DES)使用的涂層藥物[如抗栓劑(如肝素、水蛭素)、抗炎癥藥物、抗細(xì)胞增殖劑(如雷帕霉素、紫杉醇)]等。已有的研究表明TF3可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，在腫瘤疾病中發(fā)揮治療作用，同時(shí)可能引起高血壓。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明提供茶黃素-3,3′-雙沒(méi)食子酸酯或其衍生物在平滑肌表型轉(zhuǎn)化抑制劑中的用途。主要解決了茶黃素-3,3’-雙沒(méi)食子酸酯現(xiàn)有用途的一些研究缺失，同時(shí)也彌補(bǔ)了平滑肌表型轉(zhuǎn)化相關(guān)調(diào)節(jié)試劑種類上較少的不足。

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：