[發明專利]PYCR1基因作為靶標在制備食管癌產品中的用途及相關產品

在審

• 申請號: 202111250551.X
• 申請日: 2021-10-26
• 公開（公告）號: CN114146178A
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 李斌;孟于琪
• 申請（專利權）人: 蘭州大學第二醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/713;A61P35/00;A61P35/04;C12N15/113;C12N15/867;C12N7/01;C12Q1/6886
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 許亦琳;余明偉

本發明屬于生物醫藥領域，涉及PYCR1基因作為靶標在制備食管癌治療和/或診斷的產品中的用途。本發明采用RNAi方法下調PYCR1基因的表達后可顯著抑制食管癌細胞的增殖、生長、遷移和浸潤，促進癌細胞的凋亡，可以有效地控制食管癌的生長進程。本發明提供的siRNA或者包含該siRNA序列的核酸構建體、慢病毒能夠特異性抑制食管癌細胞的增殖速率、促進食管癌細胞凋亡、抑制食管癌細胞克隆、抑制食管癌細胞侵襲、抑制食管癌細胞轉移、抑制食管癌生長，從而用于食管癌的治療和檢測，具有廣泛應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥研究領域，涉及人PYCR1基因作為靶標在制備食管癌產品中的用途及相關產品。

背景技術

食管癌是世界上第七大最常見的癌癥類型，癌癥相關死亡率也高居第六位。食管鱗狀細胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是食管癌的主要組織病理學亞型，在我國發病率較高²。在過去的20年里，臨床診斷和治療策略已經有所改善，但ESCC患者由于復發、廣泛侵襲和轉移，總體5年生存率仍不理想。此外， ESCC復發和轉移的綜合分子機制仍不清楚。

脯氨酸是細胞微環境中含量最豐富的氨基酸之一，其代謝和合成是腫瘤細胞所必需的。吡咯啉-5-羥酸還原酶(Pyrroline-5-carboxylate Reductase，PYCR)是催化脯氨酸合成的最后一步，表明PYCR可能參與了癌癥的發展。已鑒定出三種人PYCR 亞型，即PYCR1、PYCR2和PYCRL。DNA芯片數據分析已經報道了PYCR1信使RNA(mRNA)在多種癌癥中過表達，如乳腺癌、肺癌和前列腺癌，但沒有PYCR2 和PYCRL。PYCR1的異常表達在腫瘤的發生發展中起著重要作用。有報道稱， PYCR1敲減可抑制前列腺癌細胞的增殖和集落形成，而PYCR1上調可促進非小細胞肺癌細胞增殖并抑制細胞凋亡。另一項研究通過共表達網絡分析顯示其對乳腺癌有抗凋亡作用。目前，PYCR1在食管癌中發揮的作用尚不可知。

發明內容

為了克服現有技術中的缺陷，本發明的目的在于提供人PYCR1基因在食管癌中的用途及相關產品。

為了實現上述目的以及其他相關目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一方面，提供人PYCR1基因作為靶標在制備食管癌治療的藥物或者在制備食管癌的診斷產品中的用途。

所述人PYCR1基因作為靶標在制備食管癌治療藥物具體是指：將PYCR1基因作為作用對象，對藥物或制劑進行篩選，以找到可以抑制人PYCR1基因表達的藥物作為食管癌治療備選藥物。如本發明所述的PYCR1基因小分子干擾RNA (siRNA)即是以人PYCR1基因為作用對象篩選獲得的，可用作具有抑制食管癌細胞增殖作用的藥物。除此之外，諸如抗體藥物，小分子藥物等也可將PYCR1基因作為作用對象。

所述食管癌治療藥物為能夠特異性抑制PYCR1基因的轉錄或翻譯，或能夠特異性抑制PYCR1蛋白的表達或活性的分子，從而降低食管癌細胞中PYCR1基因的表達水平，達到抑制食管癌細胞的增殖、生長、分化和/或存活的目的。

所述通過PYCR1基因制備獲得的食管癌治療藥物包括但不限于：核酸分子、碳水化合物、脂類、小分子化學藥、抗體藥、多肽、蛋白或干擾慢病毒。

所述核酸包括但不限于：反義寡核苷酸、雙鏈RNA(dsRNA)、核酶、核糖核酸內切酶III制備的小干擾RNA或者短發夾RNA(shRNA)。

所述食管癌治療藥物的施用量為足夠降低人PYCR1基因的轉錄或翻譯，或者足夠降低人PYCR1蛋白的表達或活性的劑量，以使人PYCR1基因的表達至少被降低50％、80％、90％、95％或99％。

采用前述食管癌治療藥物治療食管癌的方法，主要是通過降低人PYCR1基因的表達水平抑制食管癌細胞的增殖來達到治療的目的。具體的，治療時，將能有效降低人PYCR1基因表達水平的物質給藥于患者。