[發(fā)明專利]一種CLP257在制備防治焦慮的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111250186.2
• 申請(qǐng)日: 2021-10-26
• 公開（公告）號(hào): CN113813262B
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁海雷;房談?wù)?/a>;楊俊霞;任昆鵬;銀夢(mèng)冰;林治華;李賀;江維
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 徐州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/501
• 分類號(hào): A61K31/501;A61K9/08;A61K47/20;A61P25/22
• 代理公司: 徐州市三聯(lián)專利事務(wù)所 32220
• 代理人: 陳鵬

本發(fā)明公開一種CLP257在制備防治焦慮的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過抑制發(fā)育期氯胺酮多次暴露小鼠腹側(cè)海馬CA1(vCA1)錐體神經(jīng)元的興奮性，從而發(fā)揮緩解焦慮的作用，且CLP257能夠緩解焦慮行為是采用行為學(xué)實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法得到充分證明的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種CLP257在制備防治焦慮的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

全身麻醉具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、緩解焦慮等優(yōu)點(diǎn)，全球有越來越多的嬰幼兒在接受全身麻醉的情況下進(jìn)行手術(shù)。近年隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)由于發(fā)育大腦的特殊性(神經(jīng)元分裂分化、突觸發(fā)生和神經(jīng)元成熟率較低等)，發(fā)育期麻醉暴露可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能受損。氯胺酮(Ketamine,KTM)作為臨床上常用的麻醉藥，由于成本低、起效快，作用時(shí)間長和對(duì)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)影響較小等特性，在兒科患者的麻醉、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜中應(yīng)用廣泛。隨著氯胺酮在臨床上廣泛應(yīng)用，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)育期氯胺酮暴露可能會(huì)導(dǎo)致焦慮。

焦慮癥是臨床常見的精神心理性疾病，在精神障礙類疾病中患病率居首位，主要表現(xiàn)為廣泛和持續(xù)性的焦慮狀態(tài)，反復(fù)發(fā)作的驚恐以及自主神經(jīng)功能紊亂和運(yùn)動(dòng)性不安等，適度的焦慮使人能夠?qū)赡艹霈F(xiàn)的危險(xiǎn)做出快速反應(yīng)，但持續(xù)性的、與實(shí)際危險(xiǎn)不成比例的焦慮可能會(huì)造成正常功能的紊亂，并導(dǎo)致重大的社會(huì)和個(gè)人負(fù)擔(dān)。目前治療焦慮癥的藥物較少，作用靶點(diǎn)主要集中于兒茶酚胺系統(tǒng)、五羥色胺(serotonin,5-HT)系統(tǒng)以及去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)系統(tǒng)等，而且針對(duì)上述靶點(diǎn)的藥物的治療效果并不理想，且長期服用后會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)。為了改進(jìn)焦慮癥的治療策略，需要徹底了解焦慮情緒的潛在機(jī)制。

海馬位于大腦丘腦與內(nèi)側(cè)顳葉之間，屬于中腦邊緣系統(tǒng)的一部分，海馬根據(jù)細(xì)胞形態(tài)和纖維聯(lián)系可以分為CA1、CA2、CA3和齒狀回。按照海馬背腹軸可將海馬分為背側(cè)海馬(DH)和腹側(cè)海馬(VH)，之前的解剖學(xué)研究表明，背側(cè)海馬和腹側(cè)海馬的輸入和輸出神經(jīng)投射差異較大，背側(cè)海馬廣泛投射到聯(lián)合皮質(zhì)區(qū)，而腹側(cè)海馬投射到與自主神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和情緒調(diào)節(jié)有關(guān)的腦區(qū)，如前額皮質(zhì)、杏仁核和下丘腦等，多項(xiàng)研究證明腹側(cè)海馬CA1(vCA1)錐體神經(jīng)元和焦慮成正相關(guān)。

Na⁺-K⁺-2Cl^-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Na⁺–K⁺–2Cl^-cotransporter?isoform1，NKCC1)則廣泛分布于多種組織中，包括胃、心臟、骨骼肌、肺、腦以及腎臟，介導(dǎo)Na⁺、K⁺和Cl^-向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。K⁺-Cl^-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(K⁺–Cl^-cotransporter?isoform?2，KCC2)在大多數(shù)成熟的哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)元中大量表達(dá)，介導(dǎo)K⁺和Cl^-向細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)NKCC1和KCC2共同調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA的功能。GABA_A受體(GABA_ARs)廣泛分布于神經(jīng)受體，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性受體。GABA_A受體是配體門控的Cl^-通道，GABA激動(dòng)該受體引起Cl^-通道開放。NKCC1激活可致胞內(nèi)Cl^-濃度升高，而KCC2激活可致胞內(nèi)Cl^-濃度降低。正常成熟中樞神經(jīng)元NKCC1/KCC2比值較少，神經(jīng)元胞內(nèi)Cl^-濃度較低，GABA_A受體調(diào)節(jié)的Cl^-通道開放引起Cl^-內(nèi)流(神經(jīng)元超極化)，GABA作為為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)NKCC1/KCC2比值較大時(shí)，胞內(nèi)Cl^-濃度較高，GABA_A受體調(diào)節(jié)的Cl^-通道開放時(shí)Cl^-外流(神經(jīng)元去極化)，GABA轉(zhuǎn)變興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，有研究發(fā)現(xiàn)NKCC1/KCC2增加時(shí)可導(dǎo)致海馬錐體神經(jīng)元興奮性增加。