[發明專利]萘醌類衍生物在制備破骨細胞分化抑制劑中的應用

在審

• 申請號: 202111249912.9
• 申請日: 2021-10-26
• 公開（公告）號: CN113967204A
• 公開（公告）日: 2022-01-25
• 發明（設計）人: 黃丹娥;陳玉興;姚楠;蔡大可;黃雪君;趙自明;甘海寧;胡子旋
• 申請（專利權）人: 廣東省第二中醫院（廣東省中醫藥工程技術研究院）
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P19/10;A61P35/04;A61P19/08;A61P19/02
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 陳潔娣;劉明星

本發明公開了萘醌衍生物在制備破骨細胞分化抑制劑中的應用，所述萘醌類衍生物為蘭雪醌或5,8?二羥基?1,4?萘醌，結構式如式(I)、式(II)所示。本發明通過試驗發現，化合物蘭雪醌和5,8?二羥基?1,4?萘醌對破骨細胞的分化具有直接而顯著的抑制作用。因此可以作為破骨細胞分化抑制劑類藥物，用于治療破骨細胞分化引起的各類疾病，如骨質疏松癥、癌癥的骨轉移和抗骨關節炎等。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及萘醌類衍生物在制備破骨細胞分化抑制劑中的應用。

背景技術

破骨細胞是一種由單核髓系造血干細胞分化而來的多核巨細胞。破骨細胞是目前發現的唯一種具有骨質吸收功能的細胞，在骨骼的形成、發育、重建和骨量的調節方面起著關鍵作用。

破骨細胞功能亢進，則骨吸收增加，導致骨量流失，會引起骨退行性病變如骨質疏松癥、癌癥的骨轉移、關節炎等疾??；流行病學研究顯示，在年齡大于50歲的人群中，約有50％的女性和30％的男性將會經歷一次骨折，甚至有高達75％的患者失去獨立生活的能力，而骨折所帶來的以經濟負擔預計到2050年將高達1315億美元。骨質疏松所致的髖骨骨折，已經成為繼腫瘤、糖尿病之后老年致死的第三大因素。骨質疏松已經成為威脅人類健康公共社會問題。

然而，目前尚有的抗骨質疏松藥物不能滿足臨床需求。主要原因是新藥研發滯后，藥物種類少，且存在著明顯不足。骨質疏松患者普遍骨質水平低，骨吸收速度遠遠大于骨形成的速度。破骨細胞是目前認為具有骨吸收功能的唯一的細胞，因此，抑制破骨細胞分化是抗骨質疏松的主要策略。目前，臨床上骨吸收抑制劑主要有雙磷酸鹽類藥物如乙醇酸膦酸鹽，氯膦酸鹽，帕米膦酸，鹵素磷酸鹽，磷酸艾倫，利塞膦酸鈉，磷酸唑來膦，伊班膦酸鈉等和雌激素受體調控劑如他莫昔芬，托瑞米芬，屈洛昔芬，雷洛昔芬，阿佐昔芬，巴多昔芬，依普黃酮等。上述藥物雖然能在一定程度上阻止骨密度下降，但不能顯著降低非典型性骨折的風險，而且存在著不同程度的副作用，如雙膦酸鹽類藥物會引起骨脆性增加、下頜骨壞死，雷洛昔芬會引起靜脈栓塞。因此開發新的藥物，以解決當前臨床用藥無法滿足治療需求的問題具有重要的意義。

核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)/核因子-κB受體活化因子(RANK)信號通路是破骨細胞形成的關鍵信號通路，并且在維持破骨細胞的結構、生存和功能發揮重要的作用。RANKL是目前研究發現的可以誘導破骨細胞分化的最重要的分子。RANKL與受體RANK結合，激活其下游的信號傳導通路使破骨細胞表達相應的特異性基因，以促進破骨細胞的分化、活化，抑制破骨細胞的凋亡。如今RANKL已經成為骨質疏松抗吸收藥物開發的熱門靶點。2010年它的單克隆抗體藥物地諾單抗(Denosumab，商品名Prolia)最為新型的骨吸收抑制劑被FDA批準成功上市。2016年全球銷售額達到為31.64億美元，同比上一年增長了5.26％。最新的臨床試驗研究顯示：與雙磷酸鹽類相比，Denosumab治療后骨密度水平在治療的各個階段都高于雙磷酸鹽。隨著用藥時間的延長，雙磷酸鹽類藥物骨密度不再提升，但Denosumab治療組依然具有提高骨密度的能力。可見，靶向RANKL在抑制骨吸收方面的成藥性已經獲得了肯定。但RANKL單克隆抗體除了價格昂貴之外，還存在感染風險增加、高血鈣、下頜骨壞死、甚至停藥后骨量流失加劇等嚴重副作用。因此尋找具有抑制由RANKL誘導產生的破骨細胞抑制活性的活性小分子藥物，將有望解決當前骨質疏松治療藥物存在的問題。

發明內容

本發明基于RANKL誘導的破骨細胞分化模型發現新的抗骨質疏松藥物，提供了萘醌衍生物用于制備破骨細胞分化抑制藥物。

本發明發現萘醌類化合物蘭雪醌和5,8-二羥基-1,4-萘醌可以在沒有細胞毒性的濃度下劑量依賴性的抑制RANKL誘導破骨細胞分化(圖1和圖3)，抑制IC₅₀值分別為0.67μM和1.63μM，細胞毒性CC₅₀分別為5.14μM和18.37μM。表明化合物蘭雪醌和5,8-二羥基-1,4-萘醌具有很好的破骨細胞分化抑制活性。