[發明專利]一種西地那非中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202111248346.X
• 申請日: 2021-10-26
• 公開（公告）號: CN113754612B
• 公開（公告）日: 2023-09-26
• 發明（設計）人: 王旭瑞;許德兵;郝紅利;王紅旗;張熙琛
• 申請（專利權）人: 山東安舜制藥有限公司
• 主分類號: C07D295/26
• 分類號: C07D295/26
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種西地那非中間體的制備方法。該方法以2?氨基?5?磺酸基苯甲酸為起始原料，首先對氨基進行BOC保護，然后經二氯亞砜氯代，與N?甲基哌嗪反應，并在酸性環境下脫掉BOC，得到2?氨基?5?(4?甲基哌嗪?1?基磺酰基)?苯甲酸；然后經過重氮化溴化，再用乙醇醚化，得到目標產物。本發明中2?氨基?5?(4?甲基哌嗪?1?基磺酰基)?苯甲酸經重氮化反應，將氨基轉化為溴，再使用乙醇醚化，避免了毒性較高的溴乙烷、硫酸二甲酯的使用，綠色環保，利于放大生產。

技術領域

本發明涉及一種西地那非中間體2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的制備方法，屬于醫藥中間體合成技術領域。

背景技術

西地那非(Sildenafil)，化學名稱：1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪，分子式為C₂₂H₃₀N₆O₄S。西地那非是由美國輝瑞制藥公司研發的一種磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑，可以治療男性勃起功能障礙，以其商業名稱Viagra(偉哥)廣為人知。

2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸是合成西地那非的重要中間體，分子式：C₁₄H₂₀N₂O₅S，分子量：328.38，結構式如下所示。

專利文獻報道的2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸的合成方法主要有以下兩種：

方法一：美國輝瑞公司EP0812845A1及CN1168376A中公開了一種以鄰乙氧基苯甲酸為原料，經氯磺化、磺酰胺化后得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的合成方法，合成路線如下所示：

上述路線的起始原料為鄰乙氧基苯甲酸，而鄰乙氧基苯甲酸的制備路線(詳見張檢等.鄰乙氧基苯甲酸的合成[J].精細化工,2011(2),186-187)合成路線如下所示：

以上兩路線綜合考慮，存在路線較長，成本較高的問題，總收率在47.8％，收率較低，難以適合工業化生產。

方法二：中國專利CN105777669A公開了一種用水楊酸甲酯制備2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法，以水楊酸甲酯為起始原料，經氯磺酸和二氯亞砜，氯磺化后再經溴乙烷醚化反應后水解得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸，合成路線如下所示：

上述路線中常用的醚化試劑溴乙烷是3類致癌物，毒性比較大，為藥企生產西地那非增加了很大的壓力。其他常用的醚化試劑還有硫酸二乙酯，硫酸二乙酯是一種較好的醚化劑，產品收率高，醚化過程也簡單易控制，但硫酸二甲酯屬于2類致癌物，皮膚接觸或吸入均有嚴重危害，所以其采購極為不方便，同時，副產物中的硫酸，對設備腐蝕嚴重，且后處理困難。可見，以上兩種醚化試劑不僅對人體有很大的危害，對環境也不夠友好，且該路線中反應最優總收率在71％，收率較低，難以適合工業化生產。

發明內容

針對上述問題，本發明提供一種西地那非中間體的制備方法。該方法以2-氨基-5-磺酸基苯甲酸為起始原料，首先對氨基進行BOC保護，然后經二氯亞砜氯代，與N-甲基哌嗪反應，并在酸性環境下脫掉BOC，得到2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-苯甲酸；然后經過重氮化溴化，再用乙醇醚化，得到目標產物。本發明中2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-苯甲酸經重氮化反應，將氨基轉化為溴，再使用乙醇醚化，避免了毒性較高的溴乙烷、硫酸二甲酯的使用，綠色環保，利于放大生產。

本發明的技術方案是：一種西地那非中間體的制備方法，其特征是，