[發明專利]異白葉藤堿類似物、從左氧氟沙星到異白葉藤堿類似物的制備方法和應用

有效

• 申請號: 202111246352.1
• 申請日: 2021-10-26
• 公開（公告）號: CN113801140B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 黃帥;路長遠;楚紅英;許俊麗;晉秋芝;張堋梁;胡國強
• 申請（專利權）人: 黃河水利職業技術學院;河南大學
• 主分類號: C07D498/16
• 分類號: C07D498/16;A61P31/06
• 代理公司: 鄭州優盾知識產權代理有限公司 41125
• 代理人: 鄭園

1.一種異白葉藤堿類似物，其特征在于，化學結構通式如式I所示：

所述式I中的取代基R可獨立為氫原子-H、甲氧基-OCH₃、甲基-CH₃、氟原子-F、氯原子-Cl或磺酰胺基-SO₂NH₂。

2.根據權利要求1所述的異白葉藤堿類似物，其特征在于，異白葉藤堿類似物化學結構式為：

3.一種從左氧氟沙星到異白葉藤堿類似物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、以式II所示的左氧氟沙星為原料與硼氫化鉀通過還原脫羧反應制得如式III所示的2,3-二氫喹啉-4-酮；

S2、以步驟S1中得到的2,3-二氫喹啉-4-酮與苯肼類通過費歇爾吲哚合成法制得吲哚并喹啉母核結構特征的異白葉藤堿類生物堿；

S3、將步驟S2得到的吲哚并喹啉母核結構特征的異白葉藤堿類生物堿進行后處理得到如權利要求1或2所述的異白葉藤堿類似物。

4.根據權利要求3所述的從左氧氟沙星到異白葉藤堿類似物的制備方法，其特征在于，所述步驟S1具體包括以下步驟：

Y1、取左氧氟沙星與溶劑混合制成懸浮液，常溫攪拌下向懸浮液內分次緩慢加入硼氫化鉀，將混合反應物進行水浴加熱，攪拌回流反應至左氧氟沙星消失，獲得混合液；

Y2、將步驟Y1中獲得的混合液放置至室溫，使用蒸發器蒸除混合液中的溶劑，得到剩余物；

Y3、將步驟Y2中的獲得的剩余物加入去離子水中混合，使用濃鹽酸調至PH＝2，加入活性炭脫色，使用質量濃度為30％的氫氧化鈉調至PH＝10，放置析出固體；

Y4，將步驟Y3中析出的固體依次用熱水重結晶和正己烷重結晶得到2,3-二氫喹啉-4-酮。

5.根據權利要求3所述的從左氧氟沙星到異白葉藤堿類似物的制備方法，其特征在于，所述步驟S2具體包括以下步驟：

T1、將步驟S1中得到的2,3-二氫喹啉-4-酮溶解于無水乙醇中，加入苯肼類，常溫攪拌至2,3-二氫喹啉-4-酮消失，獲得混合液；

T2、向步驟T1中獲得的混合液中滴加環合催化劑，進行加熱回流反應，放置至室溫，濾集產生的吲哚并喹啉母核結構特征的異白葉藤堿類生物堿。

6.根據權利要求3所述的從左氧氟沙星到異白葉藤堿類似物的制備方法，其特征在于，所述步驟S3具體包括以下步驟：

Z1、將步驟S2中獲得的吲哚并喹啉母核結構特征的異白葉藤堿類生物堿溶于去離子水中，加入活性炭回流脫色，加入濃氨水調至PH＝10，濾集產生的固體；

Z2、將步驟Z1中獲得的固體用無水乙醇-乙酸乙酯混合溶劑重結晶，得淡黃色結晶的異白葉藤堿類似物。

7.根據權利要求4所述的從左氧氟沙星到異白葉藤堿類似物的制備方法，其特征在于，所述步驟Y1中的溶劑為無水甲醇、無水乙醇或95％的乙醇，左氧氟沙星和硼氫化鉀的摩爾比為1:(1～3)。

8.根據權利要求5所述的從左氧氟沙星到異白葉藤堿類似物的制備方法，其特征在于，所述步驟T1中的2,3-二氫喹啉-4-酮和苯肼類的摩爾比為1:(1～2)，苯肼類為苯肼、對甲基苯肼、間甲基苯肼、鄰甲基苯肼、對氟苯肼或間氟苯肼，所述步驟T2中的環合催化劑為濃鹽酸、濃硫酸、磷酸、多聚磷酸、冰乙酸或三氟乙酸，所述回流反應的時間為10～24h。

9.根據權利要求1-2任意一項所述的異白葉藤堿類似物在制備抗結核藥物中的應用。

10.根據權利要求9所述的異白葉藤堿類似物在制備抗結核藥物中的應用，其特征在于，所述異白葉藤堿類似物用于制備抑制結核分支桿菌藥物，所述結核分支桿菌為H₃₇Ra或H₃₇Rv。