[發明專利]一種普瑞巴林的純化方法

在審

• 申請號: 202111246329.2
• 申請日: 2021-10-26
• 公開（公告）號: CN113801031A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 汪有貴;蔡長清;譚俊;朱元勛;顏峰峰
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C227/40
• 分類號: C07C227/40;C07C229/08;C07C227/04;C07C227/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種普瑞巴林的純化方法，其包括以下步驟：1)將反應液升溫，保溫去除雜質；2)向步驟1)中的反應液加酸調節pH值，析晶，離心烘干，得高純度的普瑞巴林。采用本發明的純化方法制備得到的普瑞巴林，其產物純度達到99.8％以上，產物收率90％以上，雜質X及雜質Y含量均≤0.05％，且未檢測到相對保留時間為1.3的雜質峰。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及一種普瑞巴林的純化方法。

背景技術

普瑞巴林是一種新型γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑,能阻斷電壓依賴性鈣通道,減少神經遞質的釋放,臨床主要用于治療外周神經痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發作?，F有技術有公開了多種普瑞巴林的制備方法，如WO2006121557A1公開了一種簡便的制備普瑞巴林的方法，這種方法是在溴和堿金屬氫氧化物存在條件下，通過化合物(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸的霍夫曼重排進行，該方法使用了大量的液溴。

CN101910111B公開了一種使用次氯酸鈉作為溴的替代物在50-70℃溫度下進行反應，該反應條件雖然可以降低專利中提到的相對保留時間為1.3的雜質，但專利中提及的反應溫度過高，導致反應收率偏低；同時采用該專利方法制備的普瑞巴林部分批次中相對保留時間為1.3的雜質達到0.25％，特別優選的方案中雜質也達到了0.1％，不同批次間該雜質水平差異較大。

CN106748850A公開了一種普瑞巴林的制備方法，該方法通過(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸與次氯酸鈉水溶液低溫反應，加入還原劑破壞次氯酸鈉，最后再加入催化劑，通入氫氣進行還原反應，過濾，母液調酸，再次過濾，濕品加到異丙醇與水混合液中進行重精制，得到普瑞巴林。該方法采用(R)-(-)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸與次氯酸鈉水溶液低溫反應，該條件下反應存在不充分或轉化率偏低，產品收率不理想；該方法還通過引入鈀碳催化劑進行加氫還原，雖然可以有效降低普瑞巴林中雜質X，雜質Y含量，但鈀碳催化劑引入，極易導致普瑞巴林產品中重金屬超標，同時鈀碳使用過程中存在一定的安全風險。

發明內容

本發明提供了一種普瑞巴林的純化方法，其包括以下步驟：

(1)將反應液升溫，保溫去除雜質；

(2)向步驟1)的反應液中加酸調節pH，析晶，離心烘干，得普瑞巴林。

作為優選的技術方案，所述步驟(1)中的反應液通過以下方法制備得到：

(a)在氫氧化鈉水溶液中，(R)-(-)-3-(氨基甲?；谆?-5-甲基己酸與次氯酸鈉水溶液進行氧化反應得到氧化反應液；

(b)向步驟(a)中氧化后反應液加入亞硫酸鈉，將次氯酸鈉淬滅，得反應液。

作為優選，所述步驟(1)中，升溫的溫度為40～80℃，更優選為55～70℃。

作為優選，所述步驟(1)中，保溫時間為1～5h，更優選為2～3h。

作為優選，所述步驟(2)中的酸為鹽酸、硫酸或磷酸，更優選為鹽酸。

作為優選，所述步驟(2)中調節pH＝5～9,更優選pH＝6～8。

作為優選，所述步驟(a)中氫氧化鈉水溶液的質量濃度為10％～40％，更優選為20％～25％，所述次氯酸鈉水溶液的質量濃度為5％～14％，更優選為8％～12％。

作為優選，所述步驟(a)中(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸、次氯酸鈉與氫氧化鈉的摩爾比為1：(0.8～1.2)：(2～5)。

作為優選，所述步驟(a)中次氯酸鈉水溶液以滴加的方式加入到(R)-(-)-3-(氨基甲酰基甲基)-5-甲基己酸和氫氧化鈉水溶液的混合體系中。