[發明專利]一類色原酮氮芥衍生物與抗腫瘤應用

有效

• 申請號: 202111229059.4
• 申請日: 2021-10-21
• 公開（公告）號: CN113788810B
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發明（設計）人: 曹昊;李達翃;華會明;孫迦南;穆家輝;高祥
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D311/22
• 分類號: C07D311/22;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 周媛媛;李馨

本發明公開了一類色原酮氮芥衍生物與抗腫瘤應用，屬于天然藥物及藥物化學領域。具體涉及一系列具有抗腫瘤活性的色原酮氮芥衍生物的制備方法和在抗腫瘤藥物方面新用途。本發明所述的色原酮氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽如通式I所示。其中，R和X如權利要求書和說明書中所述。

技術領域

本發明屬于天然藥物及藥物化學領域，涉及一類色原酮氮芥衍生物與抗腫瘤應用，具體涉及一系列具有抗腫瘤活性的色原酮氮芥衍生物的制備方法及其在抗腫瘤方面的用途。

背景技術

色原酮骨架是大量生物活性分子的重要組成部分，同時也是許多天然產物、先導化合物和臨床藥物的核心部分。色原酮通過合成可得到結構多樣的衍生物，可作為結構修飾的先導化合物，合成多種具有不同藥理活性的衍生物。目前，色原酮及其衍生物已成為具有抗癌活性最重要的合成類化合物之一，國內外對色原酮的合成以及結構修飾研究活躍。

氮芥為一類DNA烷化劑，現已被開發成多種具有廣譜抗腫瘤活性的化療藥。但因其對癌細胞具有非特異性，往往需要大劑量的使用以起到殺死癌細胞的效果。而大劑量氮芥的使用會引起嚴重的副作用以及藥物耐藥性，限制其在臨床上的進一步應用。因此很多研究者對氮芥進行結構修飾，為了獲得活性更強、毒性更低、選擇性更好的抗腫瘤候選化合物。

發明內容

本發明要解決的技術問題是尋找抗腫瘤活性好的色原酮氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽，并進一步提供一種藥物組合物。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

一種色原酮氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽，具有如下I的結構通式：

其中，R為含有1-8個碳原子的烷基或含有1-8個碳原子的烷氧基；雜原子X為N、O、S或Se。

優選地，R為含有1-6個碳原子的烷基或含有1-6個碳原子的烷氧基；雜原子X為N、O或S。

更優選地，R為含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基；雜原子X為N或O。

進一步地，本發明優選如下衍生物及其藥學上可接受的鹽結構式如a～d所示：

本發明上述的衍生物可用下列方法制備得到：

(1)化合物1a-b在N,N-二甲基甲酰胺中與三氯氧磷室溫反應得中間體2a-b；然后將中間體2a-b溶解于異丙醇中，加入堿性Al₂O₃，回流反應得到化合物3a-b；再將化合物3a-b溶于二氯甲烷中，冰浴條件下滴加三溴化磷，后轉移至室溫反應，經處理得到的固體溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氨水，室溫反應得到化合物4a-b；

(2)化合物5在乙酸水溶液中，與環氧乙烷反應得到中間體6；中間體6先與三氯氧磷反應，而后在10％鹽酸水溶液條件下得到化合物7。

(3)將化合物3a-b或4a-b溶于無水二氯甲烷，依次加入EDCI、DMAP或HOBt，與化合物7室溫反應得到目標化合物8a-d。

一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的所述的通式I所示的色原酮氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。

上述通式I所示的色原酮氮芥衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應用。

進一步地，所述的腫瘤為乳腺癌腫瘤或肝癌腫瘤。

上述藥物組合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應用。

進一步地，所述的腫瘤為乳腺癌腫瘤或肝癌腫瘤。