[發明專利]非那雄胺異構體17α-非那雄胺的制備方法

有效

• 申請號: 202111206929.6
• 申請日: 2021-10-18
• 公開（公告）號: CN113831387B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 龍能吟;戴楓林;甘紅星;田青
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00
• 代理公司: 長沙歐諾專利代理事務所(普通合伙) 43234
• 代理人: 歐穎;張文君

1.一種非那雄胺異構體17α-非那雄胺的制備方法，其特征在于，包括:

1)在第一反應條件下，在小分子醇和濃鹽酸存在下，使化合物I差向構異化以產生在第一反應液中的化合物II，并從所述第一反應液中分離出所述化合物II；所述第一反應條件包括：首先升溫至回流反應2～3h，然后緩慢降溫至20～25℃，并在攪拌狀態下保持20～25℃反應2～3h，最后緩慢降溫至0～5℃，并在攪拌狀態下保持0～5℃反應2～3h；其中，所述小分子醇為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、叔丁醇中的一種或至少兩種的混合物；

2)在第二反應條件下，在溶劑和格氏試劑的存在下，使所述化合物II與叔丁胺反應，以產生在第二反應液中的化合物III，并從所述第二反應液中分離出所述化合物III；所述第二反應條件包括：升溫至回流反應2～3h；其中，所述溶劑為四氫呋喃，所述格氏試劑為烷基鹵化鎂的四氫呋喃溶液；其中，所述格氏試劑和叔丁胺的體積比為(2～10)：1，所述化合物II和叔丁胺的質量體積比為：1：(1～3)；

3)將所述化合物III溶于有機溶劑中，在第三反應條件下，在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌和N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的存在下，使所述化合物III發生脫氫反應，以產生在第三反應液中的17α-非那雄胺，從所述第三反應液中分離出產物17α-非那雄胺；所述第三反應條件包括：30～35℃反應20～24h后，再升溫至回流反應1.0～1.5h；

反應式為：

2.根據權利要求1所述的非那雄胺異構體17α-非那雄胺的制備方法，其特征在于，所述第一反應條件中兩次緩慢降溫的速率均為5℃/h。

3.根據權利要求1所述的非那雄胺異構體17α-非那雄胺的制備方法，其特征在于，從所述第一反應液中分離出所述化合物II具體為：所述第一反應液經過濾、洗滌、干燥得到所述化合物II。

4.根據權利要求1所述的非那雄胺異構體17α-非那雄胺的制備方法，其特征在于，從所述第二反應液中分離出所述化合物III具體為：將所述第二反應液加入至飽和氯化銨溶液中，分出有機相，有機相經減壓蒸餾后，加入稀酸調節pH值至7～8，再攪拌析晶、過濾、洗滌、干燥得到所述化合物III。

5.根據權利要求1所述的非那雄胺異構體17α-非那雄胺的制備方法，其特征在于，從所述第三反應液中分離出產物17α-非那雄胺具體為：反應結束后，加入亞硫酸氫鈉水溶液淬滅反應，再經過濾、分液得到有機相，將有機相減壓蒸餾至干，得到殘留物，將所述殘留物洗滌純化后，干燥得到產物17α-非那雄胺。

6.根據權利要求1所述的非那雄胺異構體17α-非那雄胺的制備方法，其特征在于，步驟1)中，所述小分子醇為甲醇。

7.根據權利要求1所述的非那雄胺異構體17α-非那雄胺的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述格氏試劑為乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液。