[發(fā)明專利]一種ROS響應(yīng)性納米組裝體診療劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111198117.1
• 申請日: 2021-10-14
• 公開（公告）號: CN113876803B
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李方園;吳海濱;凌代舜;高建青
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K33/244;A61K49/22;A61P1/16;B82Y5/00;B82Y20/00;B82Y40/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 白靜蘭

本發(fā)明公開了一種ROS響應(yīng)性納米組裝體診療劑所述納米組裝體診療劑由光聲成像造影劑、具有肝保護作用的超小型氧化鈰納米酶和ROS響應(yīng)性兩親性分子自組裝而成。本發(fā)明還公開了上述ROS響應(yīng)性納米組裝體診療劑的制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明提供的納米組裝體診療劑具有良好的生物相容性和微環(huán)境響應(yīng)性，ROS響應(yīng)性兩親性分子具有良好的響應(yīng)性，在肝損傷氧化應(yīng)激微環(huán)境中釋放光聲造影劑和具有肝保護作用的超小型氧化鈰納米酶，達(dá)到肝損傷早期診斷和及時治療的目的。本發(fā)明提供的納米組裝體診療劑實現(xiàn)了急性肝損傷的原位光聲成像和納米酶催化肝保護治療，在急性肝損傷的診治領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和轉(zhuǎn)化潛力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于危重癥診療一體化領(lǐng)域，具體涉及一種ROS響應(yīng)性納米組裝體診療劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

急性肝損傷又稱為急性肝功能衰竭，是一種死亡率約為30％的臨床綜合征。急性肝損傷是由酒精、藥物、手術(shù)和病毒等多種原因引起的肝臟功能異常的疾病，嚴(yán)重或持續(xù)的肝損傷會導(dǎo)致肝功能衰竭。藥物引起的肝損傷在臨床中比較常見，越來越受到研究人員的重視。由于人口基數(shù)大、臨床藥物種類繁多、不規(guī)范用藥較為普遍、藥物安全性問題認(rèn)識不足，我國急性肝損傷患者人數(shù)呈逐年增高趨勢，給患者和醫(yī)療系統(tǒng)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

對乙酰氨基酚(APAP)是一種臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，過量服用APAP會引發(fā)急性肝損傷，是臨床上導(dǎo)致急性肝損傷的常見原因。APAP代謝產(chǎn)生N-乙酰基-對苯醌亞胺，會消耗肝臟中的抗氧化劑谷胱甘肽，導(dǎo)致肝損部位形成氧化應(yīng)激微環(huán)境。肝損部位累積的過量活性氧自由基(ROS)在急性肝損傷的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要的作用，可作為一種敏感的早期診斷指標(biāo)和治療靶標(biāo)，對于肝損傷的早期診斷以及治療有重要的意義。

通常情況下，在肝損傷發(fā)生早期進行及時診治預(yù)后較好。但是，由于急性肝損傷無明顯的臨床癥狀，且臨床常用的血清轉(zhuǎn)氨酶等診斷指標(biāo)存在特異性不高、半衰期較長、診斷滯后等問題，容易導(dǎo)致患者治療受到延誤。此外，急性肝損傷的診斷和藥物干預(yù)之間的時間間隔也會導(dǎo)致患者治療受到一定程度的延誤。當(dāng)患者錯過最佳治療時間后，患者進展為不可逆的肝衰竭和晚期肝損傷。對于晚期肝損傷患者來說，除肝移植外并無有效的治療方法，致死率極高。因此針對現(xiàn)有治療和診斷手段難以充分滿足臨床治療和患者需求的問題，有必要開發(fā)新型急性肝損傷診治平臺技術(shù)，以期進一步規(guī)范和提高我國肝損傷疾病的臨床診治水平。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種ROS響應(yīng)性組裝體納米組裝體診療劑及其制備方法和應(yīng)用，能夠在肝損傷氧化應(yīng)激微環(huán)境中釋放光聲造影劑和具有肝保護作用的超小型氧化鈰納米酶，達(dá)到肝損傷早期診斷和及時治療的目的。。

本發(fā)明所提供的技術(shù)方案為：

一種ROS響應(yīng)性納米組裝體診療劑，所述納米組裝體診療劑由光聲成像造影劑、超小型氧化鈰納米酶與ROS響應(yīng)性兩親性分子自組裝而成。

所述光聲成像造影劑選自酞菁鋅、酞菁銅、酞菁鐵、酞菁錳中的一種或多種。

所述ROS響應(yīng)性兩親性分子包括疏水片段、ROS響應(yīng)敏感片段和親水片段。

所述超小型氧化鈰納米酶的粒徑為1～20納米。

上述ROS響應(yīng)性納米組裝體診療劑的制備方法，包括如下步驟：

1)將醋酸鈰和油胺加入到二甲苯中反應(yīng)，經(jīng)不良溶劑沉淀，得到超小型氧化鈰納米晶；

2)將雙硒二醇或者雙硫二醇和二異氰酸甲苯酯反應(yīng)，再將所得產(chǎn)物與聚乙二醇單甲醚進行偶合，制備得到ROS響應(yīng)性兩親性分子；

3)將ROS響應(yīng)性兩親性分子、光聲成像造影劑、超小型氧化鈰納米酶于良溶劑中超聲分散，完全溶解后滴加到去離子水中進行組裝，得到ROS響應(yīng)性納米組裝體診療劑。