[發(fā)明專利]糖胺聚糖的化合物、其制備方法及用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111195328.X
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN114010796A
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林華洋
• 申請（專利權(quán)）人: 霍利斯通生物技術(shù)有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K31/454;A61K31/7068;A61K31/18;A61K31/635;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京律誠同業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11006
• 代理人: 張燕華

本發(fā)明涉及將藥物與糖胺聚糖，例如透明質(zhì)酸(HA)綴合的化合物，其中所述藥物用于治療多種疾病，例如炎癥、自身免疫疾病、過敏癥、感染且優(yōu)選地，癌癥。本發(fā)明的綴合化合物可通過用作靶藥物遞送載體的糖胺聚糖與CD44細(xì)胞表面受體的相互作用來增加藥物在疾病的特定位點(diǎn)的濃度，然后增強(qiáng)定點(diǎn)遞送的(site?delivered)藥物的治療功效并減少全身性副作用。

本申請為中國專利申請?zhí)?01480052224.5(發(fā)明名稱：糖胺聚糖的化合物、其制備方法及用途；申請日：2014年06月27日)的分案

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及由與藥物綴合的糖胺聚糖組成的化合物，并且也涉及該化合物的制備方法和用途。

背景技術(shù)

細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)是響應(yīng)于刺激而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能和相互作用的相互作用分子的動態(tài)組合。一類細(xì)胞外基質(zhì)大分子，糖胺聚糖，是已知參與大量正常和不正常的生物過程的分子，所述生物過程包括細(xì)胞遷移(migration)、分化(differentiation)、增殖(proliferation)、免疫反應(yīng)(immune response)和細(xì)胞骨架的組織(cytoskeletal organization)。

糖胺聚糖(Glycosaminoglycans，GAGs)是包括重復(fù)性二糖單元(disaccharideunits)的無支鏈的聚合物。這些二糖單元總是包含氨基糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)，所述氨基糖在大多數(shù)情況下是硫酸化(sulfated)，第二種糖通常是糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)。由于GAGs的大部分糖殘基上羧基或硫酸根(sulfate)的存在，GAGs是高度帶負(fù)電荷的，且因此，GAGs是強(qiáng)親水性的。GAGs往往采取高度延展的構(gòu)象，并形成空間填充性且耐壓縮力的基質(zhì)。已通過其糖殘基、這些殘基之間的鍵的類型以及硫酸根基團(tuán)的數(shù)目和位置區(qū)分了四組主要的GAGs。它們包括：(1)透明質(zhì)酸(hyaluronan，HA)，(2)硫酸軟骨素(chondroitin sulphate)及硫酸皮膚素(dermatan sulfate)，(3)硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)及肝素(heparin)，以及(4)硫酸角質(zhì)素(keratan sulfate)。

透明質(zhì)酸(Hyaluronan，也稱為hyaluronic acid、hyaluronate或HA)是GAGs中最簡單的。其由非硫酸化的二糖單元，具體地，N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸，的規(guī)律性重復(fù)序列組成。其分子量可從400道爾頓(二糖)至超過數(shù)百萬道爾頓變化。其可以以不同的量存在于所有組織，例如皮膚、軟骨和眼睛中，并且以流體形式存在于大部分成體動物中。其在早期胚胎中尤為豐富。在關(guān)節(jié)軟骨中，透明質(zhì)酸可形成對于軟骨功能非常重要的大的聚集物。此外，細(xì)胞運(yùn)動性和免疫細(xì)胞的粘附通過細(xì)胞表面受體RHAMM(針對透明質(zhì)酸介導(dǎo)的運(yùn)動性的受體)和CD44介導(dǎo)。

HA由單一蛋白酶，透明質(zhì)酸合成酶(Hyaluronan synthetas,HAS)介導(dǎo)，在細(xì)胞表面的內(nèi)膜處受到生長中的聚合物擠壓而直接合成，合成時透明質(zhì)酸會被擠出細(xì)胞外部。相比之下，其他的GAGs在細(xì)胞內(nèi)部高爾基體內(nèi)被合成并與一些核心蛋白結(jié)合，然后通過胞吐作用釋放。脊椎動物組織中的體內(nèi)HA降解通過順序性地去除糖的透明質(zhì)酸酶和外切糖苷酶(exoglycosidase)介導(dǎo)。哺乳動物型透明質(zhì)酸酶同時具有水解和轉(zhuǎn)糖苷酶活性并可降解透明質(zhì)酸和軟骨素。在結(jié)締組織中，透明質(zhì)酸與水結(jié)合的水合作用會在組織之間形成空間，從而產(chǎn)生有利于細(xì)胞運(yùn)動和增殖的環(huán)境。透明質(zhì)酸在與細(xì)胞運(yùn)動性有關(guān)的生物學(xué)現(xiàn)象中扮演關(guān)鍵作用，所述與細(xì)胞運(yùn)動性有關(guān)的生物學(xué)現(xiàn)象包括快速發(fā)育、再生、修復(fù)、胚胎發(fā)生、胚胎發(fā)育、傷口愈合、血管生成以及腫瘤發(fā)生。