[發明專利]溴酚-吡唑啉化合物在治療貓冠狀病毒疾病中的應用

在審

• 申請號: 202111190625.5
• 申請日: 2021-10-13
• 公開（公告）號: CN113679716A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 史大永;李祥乾;王鑫;許鳳
• 申請（專利權）人: 山東領海生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/415
• 分類號: A61K31/415;A61K31/427;A61P31/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及溴酚?吡唑啉類化合物在治療貓冠狀病毒疾病中的應用。本發明研究發現溴酚?吡唑啉類化合物能夠抑制抑制貓傳染性腹膜炎病毒主蛋白酶（FIPV Mpro）的活性，干擾細胞中貓傳染性腹膜炎病毒（FIPV）的復制。在臨床實驗中，溴酚?吡唑啉類化合物能夠治療FIPV自然感染的貓傳染性腹膜炎，極大的提高病貓的存活率，可用于制備治療貓傳染性腹膜炎的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及溴酚-吡唑啉類化合物的新用途，尤其是溴酚-吡唑啉類化合物在預防/治療貓冠狀病毒疾病中的應用。

背景技術

貓冠狀病毒(FCV)屬于冠狀病毒科尼多病毒目，是一種有囊膜的不分節段單股正鏈RNA病毒。貓腸道冠狀病毒(FECV)是最常見的FCV，其在全世界的貓中普遍存在，能夠通過糞口傳播，但本身不是嚴重病原體。大約有5％的FECV持續感染的貓會產生高度致死性突變體貓傳染性腹膜炎病毒(FIPV)。FECV突變為FIPV后，失去感染健康貓咪的能力，但致病性和致死率大大提高。

FIPV能夠在單核巨噬細胞內有效的可持續復制，并隨著單核巨噬細胞在體內的循環而擴算到全身各處，引起宿主貓的免疫系統的過激反應，從而發病、死亡。傳染性腹膜炎(FIP)的常見發生病變的部位是漿膜、腎臟、腸系膜淋巴結、腦、眼睛、肝臟、脾臟和肺臟，臨床癥狀包括腹水、呼吸困難、葡萄膜炎、共濟失調、頑固性發熱、嗜睡、厭食、黃疸和體重減輕。

FIP被認為是貓咪界的“不治之癥”，如果不及時治療，一般兩個月左右病貓就會死亡，致死率接近100％。在美國和一些歐洲國家有一種FCoV疫苗，該疫苗通過鼻腔給藥，可針對溫度敏感性FCoV突變毒株，但其功效存在爭議。因為實驗過程中觀察到抗體依賴性增強現象，導致接種疫苗后發生FIP的貓卻比對照組多。

針對FIP，目前還沒有簡單、明確的治療方法?，F多采取對癥下藥的支持療法進行治療，治療思路是通過抑制病毒復制、抑制炎癥反應、刺激免疫系統及減少再感染風險以幫助貓機體自主克服該病。一種處于研發階段的核苷類似物(GS-441524)被發現可通過直接干擾病毒編碼的復制過程，可用于治療自然感染的FIP。注射4mg/kg的GS-441524連續治療4周后，60％左右FIP病貓病情有所緩解。雖然GS-441524可用于治療FIP，但是價格昂貴(每月1.32萬)，治愈率不高且易復發，開發口服、高效的靶向性FIP新藥具有重要意義。

溴酚-吡唑啉類化合物是發明人前期研究開發設計的具有抑制人新型冠狀病毒活性的化合物，在制備治療人冠狀病毒肺炎的藥物中具有廣闊的應用前景。后續研究發現其在豬流行性腹瀉病毒(PEDV)和豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)也有治療作用。因此，溴酚-吡唑啉類化合物是一類極具藥用潛力的化合物，進一步發現其新的藥用功效，特別是本發明的貓冠狀病毒疾病的預防/治療將具有十分重要的意義。

發明內容

針對上述現有技術，本發明的目的是提供溴酚-吡唑啉類化合物新的醫藥用途。

發明研究發現，溴酚-吡唑啉類化合物能夠抑制貓傳染性腹膜炎病毒(FIPV)的復制；在臨床試驗中能夠治療貓傳染性腹膜炎，極大提高病貓的存活率，可用于制備治療貓冠狀病毒疾病的藥物。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的提供一類溴酚-吡唑啉類化合物在制備治療貓冠狀病毒疾病的藥物中的應用。

上述應用中，所述溴酚-吡唑啉類化合物具有如下式I所示的結構通式：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分別選自H、F、Br、OH、OCH₃中的任一種；