[發明專利]可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑和/或活化劑及其用途

在審

• 申請號: 202111173325.6
• 申請日: 2016-07-15
• 公開（公告）號: CN113712969A
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: T.馬夸特;M.福爾曼;J-P.斯塔施
• 申請（專利權）人: 拜耳制藥股份公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K31/519;A61K31/216;A61K31/41;A61K45/06;A61P9/00;A61P3/06;A61P7/10;A61P9/04;A61P43/00;A61P3/14;A61P7/02;A61P11/00;A61P13/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 石克虎;彭昶

本發明涉及可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑和/或活化劑及其用途。本發明涉及與中性肽鏈內切酶的抑制劑和/或血管緊張素AII拮抗劑組合的可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑和活化劑，及其用于治療和/或預防心血管疾病，例如射血分數保留的心力衰竭或射血分數降低的心力衰竭，腎病，例如慢性腎衰竭，泌尿系統疾病、肺病、中樞神經系統疾病、例如在腦血管性癡呆狀態的情況下用于調節腦血液灌注，用于治療和/或預防纖維化疾病以及其它疾病癥狀（例如涉及腦、腎或心的終末器官損傷）的用途。

本專利申請是申請號為201680043258.7，申請日為2016年7月15日，同題的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及與中性肽鏈內切酶的抑制劑和/或血管緊張素AII拮抗劑組合的可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑和/或活化劑，及其用于治療和/或預防心血管疾病，例如射血分數保留的心力衰竭或射血分數降低的心力衰竭，腎病，例如慢性腎衰竭，泌尿系統疾病、肺病、中樞神經系統疾病、例如在腦血管性癡呆狀態的情況下用于調節腦血液灌注（Durchblutung），用于治療和/或預防纖維化疾病以及其它疾病癥狀（例如涉及腦、腎或心的終末器官損傷）的用途。

發明內容

哺乳動物細胞中最重要的細胞傳輸系統之一是環單磷酸鳥苷（cGMP）。其與從內皮中釋放并傳遞激素和機械信號的一氧化氮（NO）一起形成NO/cGMP系統。鳥苷酸環化酶催化由三磷酸鳥苷（GTP）生物合成cGMP。迄今已知的這一家族的代表既可以根據結構特征，也可以根據配體類型分成兩類：可被鈉尿肽刺激的顆粒型鳥苷酸環化酶和可被NO刺激的可溶性鳥苷酸環化酶。可溶性鳥苷酸環化酶由兩個亞基構成并且非常可能每個異二聚體含有一個血紅素，其是調節中心的一部分。這對活化機制至關重要。NO能鍵合到血紅素的鐵原子上并因此顯著提高該酶的活性。相反，不能通過NO刺激無血紅素的制品。一氧化碳（CO）也能鍵合到血紅素的中心鐵原子上，但是通過CO的刺激比通過NO的刺激小得多。膜結合（membranst?ndig）的顆粒型鳥苷酸環化酶由胞漿催化域、跨膜區和胞外配體結合域構成。鈉尿肽結合到胞外配體結合域上導致催化域的活化和由GTP生物合成cGMP。中性肽鏈內切酶（腦啡肽酶）通過蛋白水解裂解將鈉尿肽滅活并因此對顆粒型鳥苷酸環化酶具有抑制作用。

通過形成cGMP和由此造成的磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的調節，鳥苷酸環化酶在各種生理過程中，特別是在平滑肌細胞的松弛和增殖、血小板聚集和粘附、神經元信號傳遞以及在基于上述過程的破壞的疾病中起到重要作用。在病理生理條件下，NO/cGMP系統可能受到抑制，這可導致例如高血壓、血小板活化、提高的細胞增殖、內皮功能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中風和性功能障礙。

由于預期的高效率和低副作用水平，以生物體中的cGMP信號通路的影響為目標的可能用于此類疾病的不依賴于NO的治療是有前途的方法。

迄今，對于可溶性鳥苷酸環化酶的治療性刺激，主要使用其作用基于直接釋放NO的化合物，如有機硝酸酯。通過生物轉化形成NO并通過攻擊血紅素的中心鐵原子來活化可溶性鳥苷酸環化酶。除副作用外，耐藥性的形成屬于這種治療模式的重要缺點。

借助sGC活化劑和刺激劑，直接活化或刺激可溶性鳥苷酸環化酶的原生形式以及無血紅素形式。

通過sGC活化劑，也有可能不依賴于NO直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶的氧化形式和最終sGC的無血紅素形式。這種氧化/無血紅素形式可能以較高濃度積聚在暴露于氧化應激下的組織中，因此通過使用sGC活化劑，也應該發生處于氧化應激下的組織的靶向治療。

LCZ696是ARNI（血管緊張素-受體-腦啡肽酶-抑制劑），因此是由血管緊張素AII拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫比曲（Sacubitril）構成的雙重活性成分。通過腦啡肽酶抑制，實現降低的鈉尿肽降解。這些特別由于它們對腎小球前血管的血管舒張作用而具有利尿和促尿鈉排泄作用。此外，它們也可抑制近端小管段中的鈉再吸收。