[發明專利]膠原蛋白7的組合物及其使用方法

在審

• 申請號: 202111171969.1
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN114225013A
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: I·凱諾內斯-加西亞;L·蓋;K·羅威;V·阮;何冰;A·班德卡爾;S·巴蘇
• 申請（專利權）人: 菲尼克斯組織修復公司
• 主分類號: A61K38/39
• 分類號: A61K38/39;A61K47/18;A61K47/26;A61P17/02
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 于磊;吳小瑛

本公開涉及包含膠原蛋白7的組合物和使用其治療DEB的方法。

本申請是申請日為2016年12月21日，申請號為201680075057.5，發明名稱為“膠原蛋白7的組合物及其使用方法”的申請的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求2015年12月23日提交的美國臨時專利申請號62/387,241；2016年1月14日提交的美國臨時專利申請號62/278,816；以及2016年2月9日提交的美國臨時專利申請號62/293,209的益處，并依賴于其申請日，其全部公開內容通過引用的方式并入本文。

領域

本發明涉及組合物(例如藥物組合物)，并且更具體地涉及膠原蛋白7的組合物和使用其治療營養不良性大皰性表皮松解癥(dystrophic epidermolysis bullosa)的方法。

背景

膠原蛋白VII(C7)蛋白質是一種結構蛋白質，其中C7是形成能夠使表皮和真皮連接的固著性原纖維的結構和功能前體。C7單體組裝成含有一個NC-1結合區和一個NC-2結合區的約900kDa的同源三聚體。同源三聚體通過α螺旋線圈保持在一起。由同源三聚體，這些C7蛋白質前體排列成反向平行二聚體，分子量增加至1.8mDa。橫向組裝反向平行二聚體導致固著性原纖維的形成。rC7蛋白表現出“粘性”，以及在較高蛋白質濃度下沉淀的傾向，特別是在PBS緩沖液中。

缺乏C7導致這些固著性原纖維的異常減少和稱為營養不良性大皰性表皮松解癥(DEB)的狀況。EB包括一組分子多樣性疾病，其特征在于對皮膚的輕微機械創傷后發展出水皰。(1)嚴重程度、皮外表現和臨床過程取決于EB的類型；然而，幾乎所有患者都會出現起水皰或皮膚破裂。(2)

營養不良性大皰性表皮松解癥(EBB)是EB的一種形式，其特征在于愈合時發展出瘢痕。(3)在DEB患者中，由于皮膚極其脆弱的性質，即使輕微機械創傷也會引發起水皰。這導致起水皰、愈合和再次起水皰的長期循環，使患者遭受傷口疼痛和使上皮組織的疤痕虛弱。DEB無法治愈，并且管理集中于支持性護理。

營養不良性EB是由Col7al基因突變引起的，該基因編碼膠原蛋白VII(C7)的α鏈，該蛋白質是形成將基底膜錨定在下層真皮上的固著性原纖維所必需的蛋白質。(4)這種狀況以顯性形式(DDEB)或隱性形式(RDEB)遺傳，RDEB通常具有更嚴重的表型。(5)

DEB小鼠模型(Col7a1-/-)對Col7al基因具有靶向滅活作用，引起嚴重的水皰，其模擬嚴重的人RDEB的組織學和超微結構表現。(6)這些小鼠在真皮-表皮基底膜區(BMZ)沒有可檢測的膠原蛋白VII，完全缺乏固著性原纖維，且出生時在它們的腹側面上出現大量的皮膚水皰并且在它們的爪子和頸部出現出血性水皰，通常觀察到在生命的第一周內死亡。

概述

本公開涉及包含膠原蛋白7的組合物和制備這種組合物的方法。在某些實施方案中，組合物包含重組膠原蛋白7、磷酸鈉、檸檬酸鈉、氯化鈉、精氨酸、糖和表面活性劑。可以從該組合物中排除磷酸鈉、檸檬酸鈉、氯化鈉、精氨酸、糖或表面活性劑中的一種或多種。

在某些實施方案中，糖是蔗糖。在某些實施方案中，表面活性劑是聚山梨酸酯，例如聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80。

在某些實施方案中，磷酸鈉以100mM至1mM、50mM至5mM、25mM至5mM、10mM至5mM、10mM至1mM或約10mM的量存在。

在某些實施方案中，檸檬酸鈉以100mM至1mM、50mM至1mM、25mM至1mM、10mM至1mM、5mM至1mM或約5mM的量存在。

在某些實施方案中，氯化鈉以200mM至10mM、100mM至20mM、80mM至50mM或約70mM的量存在。