[發明專利]p-HA和三苯基鏻修飾的pH敏感靶向脂質體的制備與應用

有效

• 申請號: 202111165237.1
• 申請日: 2021-09-30
• 公開（公告）號: CN113842470B
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發明（設計）人: 吳勇;海俐;郭麗;彭瑤;李茹;盧嘉琪
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K47/54;A61K31/704;A61P25/00;A61P35/00;A61K31/416
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了對羥基苯甲酸和三苯基鏻共修飾的pH敏感型的多靶向脂質體的制備與應用，用于實現化療藥物對腦腫瘤的靶向傳遞。所述的多靶點脂質體通過對羥基苯甲酸的修飾，識別血腦屏障上的多巴胺受體和sigma受體，并進一步識別腦腫瘤細胞上的sigma受體從而進入腦組織，實現對腫瘤細胞的靶向；再通過三苯基鏻與游離氨基的正電性與腫瘤細胞內線粒體發生靜電作用，實現細胞器靶向。該脂質體可同時包載化療藥和化療增敏劑，通過多重靶向性對腦腫瘤發揮高效的協同作用，不僅顯著提升治療效果，抑制腫瘤遷移和侵襲，并減小了毒副作用，擁有巨大的應用潛力。

技術領域

本發明涉及一種脂質體及其在藥物傳遞系統中的應用，具體是指利用對羥基苯甲酸靶向血腦屏障和腦腫瘤，三苯基鏻和正電性氨基靶向線粒體，并引入酰胺鍵作為pH敏感鍵，使脂質體PEG化實現長循環效果，將該多功能脂質體用于化療藥和化療增敏劑的聯合包載，以提高藥物對腦腫瘤的治療效果。本發明包括該材料的制備和表征，及其作為藥物載體在藥物傳遞中的應用，屬于醫藥化學領域。

背景技術

腦膠質瘤由于其常見又具有侵襲性的特征，目前的治療仍存在很多問題：（1）血腦屏障阻止治療藥物到達病變區域；（2）腦膠質瘤的高度異質性和浸潤性，使傳統療法不可避免地損害正常組織；（3）腦膠質瘤的侵襲性和浸潤性，不僅影響治療效果，而且導致腫瘤的頻繁復發和不良預后。因此，有效的治療手段必須具有以下特點：能夠跨越血腦屏障、選擇性靶向腫瘤細胞；能夠抑制腦膠質瘤細胞的遷移和侵襲；毒副作用小。

傳統的單藥療法不能滿足腦膠質瘤治療的復雜要求，有報道稱阿霉素（DOX）和氯尼達明（LND）相結合起來能夠協同治療腦膠質瘤，而有效的給藥系統可以提高它們的協同效率，因此，基于靶向納米技術的藥物傳遞系統越來越普遍，并在克服腦癌方面顯示出巨大的前景。DOX是一種對多種癌癥都有效的化療藥物，但由于嚴重的副作用，在臨床應用中受到限制。LND是一種化療增敏劑，它通過抑制腫瘤細胞線粒體的有氧呼吸，使腫瘤細胞對各種治療方法敏感而具有抗癌活性。

對羥基苯甲酸（p-HA）是一種對多巴胺受體和sigma受體均具有高親和力的小分子配體，已被用于治療中樞神經系統疾病。多巴胺受體和sigma受體分布在中樞神經系統的大部分部位，如血腦屏障。另外，sigma受體在包括腦腫瘤在內的各種腫瘤中也過表達，表明p-HA擁有作為靶向血腦屏障和腦腫瘤的配體的能力。

為了更好地發揮LND的作用，在遞藥系統中引入了三苯基鏻（TPP），不僅可以提高LND的溶解度，還可以利用三苯基鏻所帶的正電荷以提高線粒體選擇性。脂質體進入腫瘤細胞后，在腫瘤的酸性微環境下，酸敏感鍵斷裂暴露出正電性的游離氨基，并在TPP的親脂性和靜電吸附作用下，選擇性地靶向膜電位為?160~?180mV的線粒體，從而實現了脂質體對腫瘤細胞以及細胞器的雙重靶向。

然而，TPP的修飾會使脂質體帶強烈的正電荷，使其容易在血液循環中被內皮網狀系統清除，因此，通過對脂質體進行PEG化，掩蔽TPP導致的正電荷，可以實現脂質體在體內的長循環。另外，酰胺鍵作為酸敏感鍵修飾脂質體，在腫瘤的酸性微環境下斷裂后，暴露出正電性的游離氨基，并與TPP的正電荷共同作用下，可以通過質子海綿效應使其具有溶酶體逃逸能力，以便藥物能夠進一步進入細胞器發揮治療作用。

發明內容

本發明提供一種對羥基苯甲酸和三苯基鏻共修飾的pH敏感的多靶向脂質體（Lip-CTPP），用于高效遞送DOX和LND以協同治療腦膠質瘤。Lip-CTPP通過以下步驟有效發揮腦膠質瘤治療作用：（1）聚乙二醇化的Lip-CTPP在血液循環中保持穩定；（2）利用p-HA對多巴胺受體和sigma受體的親和力，Lip-CTPP穿透血腦屏障；（3）通過sigma受體介導的內吞作用，Lip-CTPP進入腫瘤細胞；（4）酸敏感的酰胺鍵在溶酶體中被裂解，暴露TPP和游離氨基，使脂質體帶正電；（5）Lip-CTPP通過質子海綿效應從溶酶體中逃逸；（6）DOX從脂質體中釋放并進入細胞核；（7）剩余的脂質體部分進入線粒體。