[發(fā)明專利]一種長鏈脂肪酸甘油醇類化合物Rubracin B、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111165203.2
• 申請日: 2021-09-30
• 公開（公告）號: CN113801032B
• 公開（公告）日: 2023-03-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 康冀川;錢聲艷;曾學(xué)波;錢一鑫;盧永仲;陳麗莊;何張江
• 申請（專利權(quán)）人: 貴州大學(xué)
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C227/40;A61P35/00;C12P7/6463;C12P13/00;C12P13/04;C12N1/14;C12R1/645
• 代理公司: 重慶強大凱創(chuàng)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 50217
• 代理人: 張顯琴

本申請涉及微生物技術(shù)領(lǐng)域中的一種長鏈脂肪酸甘油醇類化合物Rubracin B，結(jié)構(gòu)如下式所示：所述化合物由紅棕毛筒腔菌發(fā)酵提取后獲得，所述紅棕毛筒腔菌命名為紅棕毛筒腔菌Tubeufia rubra PF02?2，保藏單位：中國典型培養(yǎng)物保藏中心，保藏編號為CCTCC NO：M2019957。該化合物具有制備腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑或腫瘤藥物增敏劑的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及微生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種長鏈脂肪酸甘油醇類化合物RubracinB、制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥已經(jīng)成為嚴重威脅人類健康及生命的疾病之一。腫瘤的治療主要包括化療、手術(shù)、放射治療等，化療是癌癥治療的主要手段之一。在化療過程中，腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性是導(dǎo)致化療失敗的最主要的原因。因此，尋找低度、活性良好的逆轉(zhuǎn)劑是解決腫瘤耐藥性最根本途徑，具有主要的研究價值。

P-糖蛋白(P-gp)是ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族最具有代表性的蛋白之一，分子量為170kD，由1280個氨基酸殘基組成。研究表明，P-gp能夠轉(zhuǎn)運化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)多樣性的藥物，包括部分抗癌藥物，如阿霉素、紫杉烷類等，引起多藥耐藥(MDR)現(xiàn)象，導(dǎo)致癌癥治療的失敗。因此，P-gp抑制劑和底物的研究對于癌癥治療具有重要的意義，可將P-gp抑制劑與化療藥物共同給藥作為克服MDR的有效策略。目前，已經(jīng)開發(fā)了幾代P-gp抑制劑，第一代逆轉(zhuǎn)劑包括他莫昔芬、環(huán)孢素A等，其中以維拉帕米和環(huán)胞菌素為典型代表。但是此類藥物通常缺乏P-糖蛋白的特異性，會產(chǎn)生嚴重的副作用，第一代逆轉(zhuǎn)劑也在臨床上受到很大程度的限制(SatoW.et al.1991)。第二代逆轉(zhuǎn)劑孢菌素類似物伐司樸達(valspodar，PSC833)、右旋維拉帕米(dexverapamil)等，其中以地塞米松為代表，然而，第二代逆轉(zhuǎn)劑的開發(fā)由于高毒性和藥物相互作用而產(chǎn)生一系列副作用而受到限制(Rowinsky E.K.et al.1998；Hyafil F.etal.1993；Keller R.P.et al.1992)。第三代P-糖蛋白抑制劑的主要代表藥物有Tariquidar(XR9576)、Zosuquidar(LY335979)、S9788等，其中以Tariquidar(XR9576)和WK-X-34為代表(Massey P.R.et al.2014)。而從天然產(chǎn)物及其衍生物中開發(fā)P-gp抑制劑已成為第四代抑制劑研發(fā)的新方向和重點。

微生物來源天然產(chǎn)物一直都是創(chuàng)新藥物研發(fā)重要來源，為新藥研發(fā)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。同時微生物具有生長周期短、代謝易于調(diào)控、菌種易于選育可以通過大規(guī)模的發(fā)酵實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)勢，進一步奠定了其在新藥研發(fā)中重要地位。目前有發(fā)現(xiàn)從微生物來源的天然產(chǎn)物中開發(fā)P-gp抑制劑的具體報道，但是并未明確具體是何種物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種微生物來源的長鏈脂肪酸甘油醇類新化合物及其制備方法以及它在制備逆轉(zhuǎn)耐藥腫瘤細胞活性藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的之一是提供一種長鏈脂肪酸甘油醇新化合物Rubracin B，結(jié)構(gòu)如下式所示：

本發(fā)明的目的之二是提供一種長鏈脂肪酸甘油醇新化合物Rubracin B的制備方法，所述化合物由紅棕毛筒腔菌發(fā)酵提取后獲得，所述紅棕毛筒腔菌命名為紅棕毛筒腔菌Tubeufia rubra PF02-2，保藏單位：中國典型培養(yǎng)物保藏中心，保藏編號為CCTCC NO：M2019957。

本發(fā)明所述的紅棕毛筒腔菌Tubeufia rubra PF02-2，是由貴州大學(xué)生化工程中心分離獲得，保藏單位：中國典型培養(yǎng)物保藏中心保藏，地址為：中國.武漢.武漢大學(xué)，保藏日：2019.11.20，保藏登記號為CCTCC NO：M 2019957。

紅棕毛筒腔菌Tubeufia rubra PF02-2的來源如下：

采樣時間：2016年5月14日；

采樣地點：廣西壯族自治區(qū)防城港市屏峰雨林自然保護區(qū)；