[發明專利]四氫小檗紅堿在制備心臟保護藥物中的用途

有效

• 申請號: 202111164603.1
• 申請日: 2021-09-30
• 公開（公告）號: CN113786405B
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發明（設計）人: 張勇;楊寶峰;劉鑫;韓維娜;林園;王磊
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K45/06;A61P9/00;A61P9/04;A61P9/10
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理有限公司 11756
• 代理人: 祝妍

本發明涉及四氫小檗紅堿在制備心臟保護藥物中的用途。四氫小檗紅堿的藥效實驗顯示其能夠顯著改善壓力負荷誘導的心臟功能障礙，具有明顯的心臟保護作用；同時還能夠顯著抑制心肌細胞肥大和間質纖維化，阻止心臟重塑進程，防止其進入心力衰竭階段。此外，四氫小檗紅堿類化合物的生物利用度高，毒性低，穩定易于生產、運輸、儲存與服用，是具有廣闊應用前景的心臟保護藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及四氫小檗紅堿在制備心臟保護特別是治療心力衰竭的藥物中的用途。

背景技術

心力衰竭(Heart?failure，HF)是多種心臟疾病致死的主要原因之一，屬于臨床常見的復雜性癥候群。心衰具有較高的發病率，診斷后五年存活率與惡性腫瘤患者相似。這種高死亡率直接反映了現代治療的不足，亟待研發新的針對早期心臟病變的心衰治療藥物，提高患者生存質量。這不僅是整個社會面臨的嚴峻挑戰，也是當今生命科學研究的熱點。

心衰的發生與血流動力學異常、神經內分泌激素紊亂、心肌損傷、心室重構等有關，存在復雜的病理生理機制。臨床治療心衰的目的不僅是減輕臨床癥狀，還需控制、延緩心肌重構進展，降低心衰患者的住院率和死亡率。研究表明，心臟功能障礙的一個主要原因是不良的組織重構和間質纖維化，這是由包括高血壓和心肌梗死在內的多種病理損害引起的，其中間質纖維化程度可以預測病變心臟的進展。一方面，間質纖維化能夠損傷心肌細胞間電生理活動，影響心肌收縮力；另一方面，間質纖維化還會增加心室硬度，損傷舒張功能。

目前，心力衰竭的治療原則仍為應用正性肌力藥物增強心肌的收縮力，應用利尿藥物減輕水鈉潴留，減輕心臟的前負荷，應用擴張血管藥物，降低心臟的后負荷以及抑制神經-內分泌系統的過分激活，抑制心肌重塑。其中神經-內分泌系統調節藥物包括腎素-血管緊張素系統抑制劑，β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。這類藥物服用都需要從小劑量開始，見效緩慢，停藥易導致病情惡化，常需終身服用。因此，發現新的安全、有效的抗心力衰竭藥物具有很大的意義。

四氫小檗紅堿(Tetrahydroberberrubine，THBru)是用半化學合成法合成的小檗堿衍生物，分子式為C₁₉H₁₉NO₄，結構式如下：

目前有關THBru的藥理作用研究尚少，僅有研究表明THBru可通過5-羥色胺受體產生強大的抗焦慮作用，以及THBru在小鼠急性肺損傷中具有良好的治療效果，提示其可能成為治療急性肺損傷或膿毒癥的潛在治療藥物。近幾年大量研究對小檗堿的藥理機制進行了進一步探究，發現小檗堿除顯著的抗炎抗菌作用外，還可用于防治壓力負荷誘導的心肌肥厚和心力衰竭，改善心臟功能，阻止心臟重塑進程，防止其進入心力衰竭階段(例如CN106822117A、CN109364070A)。然而，小檗堿絕對生物利用度低至0.68％，鹽酸小檗堿絕對生物利用度為2.29％，水溶性極低，限制了其在臨床上廣泛的應用。在研究中申請人發現，四氫小檗紅堿具有高的生物利用度，能夠顯著抑制壓力負荷誘導的心肌肥厚、心力衰竭以及心肌纖維化，因此可以作為心臟保護藥物在臨床應用，據此提出了本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種四氫小檗紅堿類化合物的新用途，即以四氫小檗紅堿類化合物作為活性成分用于改善心臟功能，阻止心臟重塑，并將其應用于臨床保護心臟的藥物。

為了達到上述目的，本發明提供了以下技術方案：

本發明提供了一種式I的四氫小檗紅堿類化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物、多晶型在制備心臟保護藥物中的用途：

其中，

X₁、X₂獨立地選自-O-、-NH-；