[發明專利]一種甲氧氯普胺雙胺新雜質和用途

有效

• 申請號: 202111156602.2
• 申請日: 2021-09-30
• 公開（公告）號: CN113698321B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 王姝;殷曉偉
• 申請（專利權）人: 內蒙古康普藥業有限公司
• 主分類號: C07C275/42
• 分類號: C07C275/42;C07C273/18;G01N30/06
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發明首次公開了一種甲氧氯普胺雙胺新雜質，且制備得到的甲氧氯普胺雙胺新雜質純度大于99%，可以作為對照品用于甲氧氯普胺的質量研究，該雜質在甲氧氯普胺或其鹽的原料藥、制劑有關物質檢測時作為雜質對照品，實現了對甲氧氯普胺更為嚴格的質量控制。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及一種甲氧氯普胺雙胺新雜質和用途。

背景技術

甲氧氯普胺，又名氯普胺，英文名為metoclopramide，分子式是C₁₄H₂₂ClN₃O₂，分子量為299.7964，CAS登記號為364-62-5，白色至淡黃色結晶性粉末，有強大的中樞性鎮吐作用。

甲氧氯普胺可用于因腦部腫瘤手術、腫瘤的放療及化療、腦外傷后遺癥、急性顱腦損傷以及藥物所引起的嘔吐。對于胃脹氣性消化不良、食欲不振、噯氣、惡心、嘔吐也有較好的療效，也可用于海空作業引起的嘔吐及暈車(船)。除此之外，甲氧氯普胺亦可減輕鋇餐檢查時的惡心、嘔吐反應，促進鋇劑通過；或十二指腸插管前服用，有助于順利插管；或用于膽道疾病和慢性胰腺炎的輔助治療。

申請人采用的甲氧氯普胺原料藥合成路線如下：

在合成過程中發現有未知的雜質，通過對IM2物料的結晶和母液分離富集，得到一個全新的雜質，如式I所示：

在新藥研發過程中，藥物的雜質含量將直接影響到藥物的療效和毒副作用，因此控制雜質限度、提高純度對于保證藥物的安全性、有效性和質量可控性至關重要。故本發明對甲氧氯普胺的新雜質作了進一步的結構確證，也開發了合適的檢測方法并制定雜質限度，以便實現對藥物更嚴格的質量控制。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種甲氧氯普胺雙胺新雜質，其結構如式Ⅰ所示：

發明人推測，上述雜質應當是在原料藥合成路線中，通過酰胺化反應制備化合物IM2步驟中，發生了成脲反應得到；

本發明的第二個方面提供了一種式I化合物在甲氧氯普胺或其鹽的原料藥、制劑有關物質檢測時作為雜質對照品的用途；

本發明的第三方面提供了一種上述甲氧氯普胺雙胺新雜質的檢測方法，其色譜條件為：用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；用磷酸鹽緩沖液為流動相A，用乙腈為流動相B，優選用?0.050mol/L磷酸二氫鉀溶液(加入0.2ml?N,N-二甲基辛胺，用磷酸調節pH至4.0)為流動相?A；梯度洗脫；流速1ml/min；檢測波長275nm；柱溫為35℃；

進一步的，所述梯度洗脫程序如下：