[發明專利]馬來酸茚達特羅在作為cGAS-STING通路靶向激動劑中的應用

在審

• 申請號: 202111148813.1
• 申請日: 2021-09-29
• 公開（公告）號: CN113876772A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 何慶瑜;李楊葭
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K31/4704
• 分類號: A61K31/4704;A61P35/00
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 徐翔

本發明公開了馬來酸茚達特羅在作為cGAS?STING通路靶向激動劑中的應用。本發明通過體外水平驗證、生物素光親和標記，結合蛋白質組學、生物信息學、分子生物學結果表明馬來酸茚達特羅可以靶向激活cGAS?STING通路，抑制癌細胞增殖，對于輔助治療結直腸癌相關疾病具有良好的治療前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及為馬來酸茚達特羅在作為cGAS-STING通路靶向激動劑中的應用。

背景技術

馬來酸茚達特羅結構式如下：

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmoriary disease,COPD)是一種持續性、進展性氣流受限的疾病[1]。由于外周肌肉功能受損、通氣受阻及心肺功能受損等因素，COPD患者常常出現呼吸困難、肌肉無力等癥狀，進一步引起活動耐量受損，造成生活質量下降[2]。馬來酸茚達特羅作為一種支氣管擴張劑，是一種長效β2受體激動劑，能夠持續舒張支氣管平滑肌，緩解肺過度膨脹，從而改善氣流受限，減輕COPD患者的癥狀[3]。

環狀GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)和干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)通路是一種模式識別通路，通過cGAS感知胞質雙鏈 DNA，進而激活STING導致炎癥通路的激活[4]。cGAS能夠催化環狀鳥嘌呤核苷酸-腺嘌呤核苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP)的生成，cGAMP進一步激活STING及其下游通路[5]。cGAS-STING通路的靶向激活劑具有很強的應用價值[6]。

目前尚未有文章表明馬來酸茚達特羅和cGAS-STING通路的關系，尚無專利申請。

發明內容

本發明旨在展示馬來酸茚達特羅在作為cGAS-STING通路靶向激動劑中的應用，為治療與結直腸癌相關腫瘤等疾病提供思路。

本發明通過體外實驗，結合蛋白質組學、生物信息學、分子生物學結果表明馬來酸茚達特羅可以靶向激活cGAS-STING通路。

利用生物素光親和標記結合蛋白質組學鑒定馬來酸茚達特羅靶向cGAS-STING通路：將馬來酸茚達特羅與光交聯探針結合，活細胞原位標記鑒定馬來酸茚達特羅-探針與潛在靶點蛋白的結合，下拉-質譜聯用鑒定馬來酸茚達特羅潛在靶點蛋白。

利用體外水平驗證馬來酸茚達特羅靶向cGAS：下拉-蛋白質印跡法聯用驗證馬來酸茚達特羅靶向cGAS，細胞水平敲除cGAS驗證馬來酸茚達特羅靶向cGAS。

利用體外水平驗證馬來酸茚達特羅激活cGAS-STING通路：cGAMP酶聯免疫吸附法鑒定馬來酸茚達特羅處理后結直腸癌細胞內cGAMP水平，蛋白質印跡法鑒定馬來酸茚達特羅處理后cGAS-STING下游蛋白水平，IFNβ酶聯免疫吸附法鑒定馬來酸茚達特羅處理后結直腸癌細胞上清中IFNβ水平。

本發明提供馬來酸茚達特羅的新應用，為癌癥的輔助治療提供一種新的藥物來源。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：馬來酸茚達特羅是一種FDA已批準上市用于治療慢性阻塞性肺病的藥物。本研究發現馬來酸茚達特羅除了現有作用之外，還可以靶向 cGAS-STING通路，作為其激活劑，較開發新藥物而言成本低，安全性高，開發前景較好。

附圖說明

圖1為生物素光親和標記結合蛋白質組學鑒定馬來酸茚達特羅靶向cGAS-STING通路。

圖2為體外水平驗證馬來酸茚達特羅靶向cGAS。

圖3體外水平驗證馬來酸茚達特羅激活cGAS-STING通路。

具體實施方式