[發明專利]一種抗骨質疏松藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 202111148235.1
• 申請日: 2021-09-29
• 公開（公告）號: CN114159451A
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發明（設計）人: 谷滿倉;趙山;陳凱迪;金紅婷;童培建
• 申請（專利權）人: 浙江中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61K31/11;A61K31/015;A61K31/20;A61K31/201;A61K31/202;A61P19/10
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;李世玉

本發明公開了一種抗骨質疏松藥物組合物及其應用，所述組合物由如下質量配比原料組成：反式肉桂醛1?60％、α?衣蘭油烯1?10％、γ?谷甾醇1?40％、順?菖蒲烯1?20％、十六烷酸1?20％、順?9?十八烯酸1?30％、亞油酸5?30％、亞麻酸5?30％，總量100％。本發明所述組合物明確了活性化合物成分及配比，能夠使成骨細胞增殖率達到125～205％，ALP相對含量達到190～400％，鈣化結節相對數量形成率達到110～700％，其中，優選的組合物能夠使成骨細胞增殖達到145～200％，可顯著抑制去卵巢致骨質疏松模型小鼠骨密度降低(P0.05)，在抗骨質疏松質量方面具有積極效果。

(一)技術領域

本發明涉及藥學領域，具體涉及一種抗骨質疏松藥物組合物及其制備方法與應用。

(二)背景技術

骨質疏松癥(Osteoporosis,OP)是一種全身性骨骼疾病，其明顯特征表現為骨密度降低和骨質量下降(微結構改變)，從而導致骨強度降低，使得人體的骨微結構易遭到破壞，骨骼脆性增加。骨質疏松已嚴重影響個體生活水平和質量。預計到2050年，我國骨質疏松性患者人數將超過599萬，相應醫療支出高達1745 億元，因此防治骨質疏松癥是當下重要的健康課題。人骨骼長期處于一種動態平衡，這一生理過程主要包括由成骨細胞介導的骨形成和破骨細胞介導的骨吸收，正常生理情況下骨形成與骨吸收處于動態平衡，當破骨細胞吸收和成骨細胞的骨形成之間的精確平衡被打破，即骨吸收增加，骨形成減少，骨完整性無法得以維持，從而引發骨質疏松。因此促成骨細胞功能和/或抑制破骨細胞功能的藥物成為研究熱點。

目前常用于治療骨質疏松癥的藥物主要為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑和骨礦化物等西藥，但傳統西藥的治療方法存在一定的局限性和不良反應，包括胃腸道不良反應、損傷腎功能、靜脈血栓等，造成對OP的治療往往難以達到滿意的效果。而中醫理論強調治病求本，即從整體觀上分析疾病的病因和病機，認為“腎主骨，生髓”、“腎藏精，精生髓，髓養骨”，若腎精虧虛不能生髓，髓枯則骨枯，日久發為本病。中醫學認為OP屬于“骨蝕”、“骨萎”、“骨痹”范疇?！澳I藏精，主骨生髓”是中醫防治OP的理論基礎。“腎藏精”的科學內涵主要或部分體現為MSCs及微環境的調和狀態,且補腎中藥能同時激活MSCs和發揮微環境調節的作用，由此提出“腎虛”即表現為“腎藏精，精生髓”的功能低下，在細胞及分子層面體現在MSCs增殖、分化等功能及其微環境穩態的變化。OP的根本病機為“腎虛”，極有可能是腎虛導致MSCs增殖能力下降及成骨異常分化，進而導致骨吸收加速，骨量減少，微觀結構破壞，骨脆性升高。而補腎調髓中藥之所以能有效干預PMOP可能正是通過調控內源性MSCs的增殖和成骨分化。目前治療骨質疏松的藥物主要分為3大類：①抑制破骨細胞活性的藥物，主要有雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽、異丙氧黃酮、選擇性雌激素受體調節劑等，②促進成骨細胞生成的藥物，主要有氯化物、甲狀旁腺激素、蛋白合成激素；③促進骨化的藥物，主要有鈣劑和維生素D及其衍生物等。

我們課題組在文獻調研與實驗研究的基礎上公開了一種治療骨質疏松癥的中藥組合物組成及采用醇水雙提法制備藥物的方法(專利號CN201110086501.2)，該提取物能夠有效提高大鼠骨密度、骨強度，通過降低尿脫氧吡啶酚、尿脫氧吡啶酚/尿肌酐水平以及破骨細胞整合素αVβ3的表達抑制骨吸收，發揮治療骨質疏松的藥效。在此基礎上課題組進一步公開了采用超臨界流體萃取技術從上述中藥組合物中抽提得到脂溶性成分的制備方法(專利號CN201310233904.4)，但由于該中藥組合物藥效物質基礎不明確，無法準確控制提取物的質量，造成抗骨質疏松療效不穩定，限制了其進一步的臨床應用與開發。在上述發明專利的基礎上，課題組經過反復試驗，發現了一系列新的中藥有效成分組合配比，主要由反式肉桂醛、α-衣蘭油烯、順-菖蒲烯等揮發性物質，十六烷酸、順-9-十八烯酸、亞油酸和亞麻酸等高級脂肪酸以及γ-谷甾醇按一定比例組合而成。體外實驗證實該組合物有顯著的成骨細胞增殖和誘導成骨分化活性，動物實驗證明其(0.625g/kg小鼠體重)的抗骨質疏松癥作用顯著優于課題組前期已公開的提取物，且起效劑量僅為該提取物的十分之一。