[發(fā)明專利]經(jīng)口腔粘膜吸收的溴夫定藥物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111147785.1
• 申請日: 2021-09-29
• 公開（公告）號: CN113712928A
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉星;劉杰;李遼平
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶市力揚(yáng)醫(yī)藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/36;A61K47/18;A61K47/32;A61K31/7072;A61P31/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

經(jīng)口腔粘膜吸收的溴夫定藥物，以溴夫定為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，該藥物對口腔無刺激性，起效更快，生物利用度更高，使患者具有滿意的依從性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種經(jīng)口腔粘膜吸收的藥物，具體講是一種可經(jīng)口腔粘膜吸收的溴夫定藥物，包括但不限于舌下片/顆粒/丸/膜、口頰含片/顆粒/丸/膜、含片/顆粒/丸/膜、口腔粘附片和口腔貼片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。

背景技術(shù)

水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)感染可導(dǎo)致兩種臨床表現(xiàn)形式不同的疾病。VZV的原發(fā)性感染將導(dǎo)致水痘，特點(diǎn)是面部、軀干和四肢出現(xiàn)不同進(jìn)展階段的水皰性皮損。帶狀皰疹是由感覺神經(jīng)節(jié)中內(nèi)源性潛伏性VZV感染的再激活所致。這種臨床類型的特點(diǎn)是單側(cè)疼痛性的水皰發(fā)疹，通常發(fā)生在局限的皮節(jié)分布區(qū)域。帶狀皰疹可發(fā)生于任何年齡，但主要發(fā)生于60歲以上的成人。

我國《帶狀皰疹后神經(jīng)痛中國專家診療共識》明確指出，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）是皮疹愈合后持續(xù) 1 個月及以上的疼痛。PHN發(fā)病率占帶狀皰疹患者的5% ~ 30%，我國約有400萬PHN患者。PHN多見于高齡、免疫功能低下患者，疼痛部位通常比皰疹區(qū)域有所擴(kuò)大，常見于單側(cè)胸部、三叉神經(jīng)（主要是眼支）或頸部。疼痛性質(zhì)多樣，可為燒灼樣、電擊樣、刀割樣、針刺樣或撕裂樣。一種疼痛為主，或多樣疼痛并存。明顯擾亂患者的睡眠、情緒，影響工作和日常生活，嚴(yán)重可導(dǎo)致精神障礙和抑郁。30% ~ 50%的患者疼痛持續(xù)超過1年，部分病程可達(dá)10年或更長。

西醫(yī)目前主要采用抗病毒和止痛的方法治療帶狀皰疹及PHN。國內(nèi)抗病毒藥物的使用已趨規(guī)范，抗病毒常規(guī)治療 7 天，但臨床可見少數(shù)患者常規(guī)抗病毒 7 天后，皮損未見好轉(zhuǎn)，因此抗病毒藥物的療程是否可以適當(dāng)延長沒有明確的指導(dǎo)意見。止痛方法多樣，包括藥物、介入和物理治療等多種方法，各有優(yōu)勢和適應(yīng)癥。糖皮質(zhì)激素的止痛作用主要憑經(jīng)驗(yàn)用藥，尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)。對于頑固性的疼痛，還需探索更有效的止痛措施。

溴夫定為核苷類抗皰疹病毒藥物，可降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）的發(fā)生率及持續(xù)時間，促進(jìn)水皰的愈合。與阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋相比，溴夫定抗病毒活性較強(qiáng)，治療帶狀皰疹的療效優(yōu)于同類核苷類藥物。安全性方面，溴夫定口服治療帶狀皰疹耐受性良好，不良事件發(fā)生率低，與同類藥物相比無差異。

溴夫定原料藥性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為158℃ (分解），在DMF、稀堿中易溶，在甲醇中可溶，在乙腈、乙醇、稀酸中微溶，在水中極微溶解，在正己烷中幾乎不溶。已上市的溴夫定劑型僅有口服片劑，規(guī)格為125mg，給藥后由于肝酶降解而產(chǎn)生的首過效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度較低，僅有30%。在溴夫定片的臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中均觀察到肝毒性反應(yīng)，包括膽汁郁積性或溶解性肝炎、膽汁郁積性黃疸或肝酶升高。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述情況，本發(fā)明擬提供一種經(jīng)口腔粘膜吸收的溴夫定藥物，包括但不限于舌下片/顆粒/丸/膜、口頰含片/顆粒/丸/膜、含片/顆粒/丸/膜、口腔粘附片和口腔貼片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。

與其他非口服給藥途徑相比，口腔黏膜給藥具有以下特點(diǎn)：①口腔黏膜中的頰黏膜和舌下黏膜部位的血流豐富，血流速度快；②口腔黏膜對外界刺激具有較強(qiáng)的耐受性，當(dāng)黏膜組織受到制劑中的一些成分刺激和損傷，停止用藥后能夠較快地恢復(fù)；③劑型易定位，用藥方便，可以隨時撤去藥物。溴夫定口腔黏膜給藥，藥物經(jīng)舌下粘膜和/或口頰粘膜，通過舌靜脈和面靜脈等匯至頸內(nèi)靜脈而直接進(jìn)入血液循環(huán)，迅速起效；可避開肝首過效應(yīng)，減少肝藥酶對藥物的降解，提高生物利用度，可以較低給藥劑量達(dá)到相同或更好的治療效果，并減少不良反應(yīng)；給藥方便，患者依從性好。

綜上所述，溴夫定的口腔黏膜制劑生物利用度提高，可以較低的給藥劑量達(dá)到更好的治療效果。由于本發(fā)明提供的藥物不經(jīng)過肝臟代謝，可降低不良反應(yīng)風(fēng)險，特別是降低肝毒性反應(yīng)。