[發明專利]與貝伐單抗敏感性相關的標志物及其應用

在審

• 申請號: 202111146359.6
• 申請日: 2021-09-28
• 公開（公告）號: CN113817827A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 楊承剛;王丹;李雨晨
• 申請（專利權）人: 青島泱深生物醫藥有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574;G01N33/68;G01N33/573
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本發明屬于生物醫學領域，具體涉及與貝伐單抗敏感性相關的標志物及其應用。具體地，本發明所述的標志物包括NDFIP2、ALK、PTPRO，其應用在于預測受試者對貝伐單抗敏感性；優選地，所述受試者是直腸癌患者；更優選地，所述受試者是晚期直腸癌患者。

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，具體涉及與貝伐單抗敏感性相關的標志物及其應用。

背景技術

直腸癌(rectal cancer)是指發生在直腸齒狀線以上至直腸、乙狀結腸交界處的惡性腫瘤。中國直腸癌發病部位80％以上發生在近肛門處，多能通過直腸指檢發現。直腸癌的病因尚不明確，多數直腸癌由腺瘤性息肉演變而來，經歷增生、腺瘤、癌變各階段及相應的染色體改變，癌變涉及多基因參與。雖然其病因未明確，但其相關的高危因素逐漸被認識。

直腸癌的治療應采取個體化綜合治療的原則，醫生會根據患者的身體狀態、腫瘤的病理類型、侵犯范圍(分期)，有計劃地應用多種治療手段，以期最大程度地根治腫瘤，提高治愈率。直腸癌的全系膜切除(total mesorectal excision，TME)手術最早由英國的Heald提出，目前已經成為直腸癌的標準治療術式。局部晚期直腸癌(LARC)患者的標準治療方法是放化療(CRT)，然后進行全系膜切除手術。通過這種治療，30％的患者將在治療結束后5年內死于局部和遠處復發。為了克服這個問題，迫切需要加強術前治療。

貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin，阿瓦斯汀)是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。目前研究表明，IgG1抗體能通過體內、體外檢測系統與人血管內皮生長因子(VEGF)結合并阻斷貝伐單抗的生物活性。最初貝伐單抗適用于大腸癌的治療，近年來在直腸癌患者中獲得了貝伐單抗抗血管生成的直接證據，抗血管生成藥物和CRT的這種組合可能優于單獨的個體治療。但是貝伐單抗對直腸腫瘤的確切作用尚未完全闡明，患者對貝伐單抗的敏感性也難以預測。

發明內容

為了彌補現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種預測直腸癌患者對貝伐單抗敏感性的標志物及其應用。本發明所提供的標志物對于預測直腸癌患者對貝伐單抗的敏感性具有較高的靈敏度和特異性，可作為指導術前治療方案的新型標志物。

預測方法

一方面本發明提供了檢測NDFIP2、ALK、PTPRO中一個或多個的表達量的試劑在制備預測受試者對貝伐單抗敏感性的產品中的應用。

所述NDFIP2在對貝伐單抗敏感的患者中低表達。

所述ALK在對貝伐單抗敏感的患者中高表達。

所述PTPRO在對貝伐單抗敏感的患者中高表達。

優選地，所述高表達指標志物表達水平大于其在健康對照群體中的表達水平，相對于對照表達水平高至少1.1倍，例如至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3.0倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍或更多。

本發明所述“敏感性”，即患者的疾病情況是否可以通過貝伐單抗治療而得到改善；優選地，達到完全緩解(complete remission，CR)。在進行預測時，只要在施用貝伐單抗前，測量來著受試者的樣本中的標志物表達量即可判斷。

如本文中所使用的，術語“施用”意指通過本領域中已知的適合于施用治療性抗體的任何手段對需要此類治療或醫學干預的患者施用貝伐單抗。非限制性施用路徑包括通過口服、靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、表面、皮內、鼻內或支氣管內(例如通過吸入實現的)路徑。