[發明專利]一種識別HLA-A*02:01/E629-38

有效

• 申請號: 202111142425.2
• 申請日: 2021-09-28
• 公開（公告）號: CN113754756B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發明（設計）人: 吳顯輝;王曉娟;陳亮;湯小欣;黃金燕;栗紅建
• 申請（專利權）人: 深圳普瑞金生物藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K14/725
• 分類號: C07K14/725;C12N15/867;C12N5/0783;A61K35/17;A61K38/17;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;呂學辰

本發明公開了一種識別HLA?A*02:01/E6_29?38的TCR及其應用。所述的TCR的α鏈可變區的CDR1、CDR2和CDR3分別包含如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，或者分別包含如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，或者分別包含如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列。本發明的TCR與pMHC(HLA?A*02:01/TIHDIILECV)的親和力高，K_D值可達4.2E?06M。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，具體涉及一種識別HLA-A*02:01/E6_29-38的TCR及其應用。

背景技術

人乳頭狀瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)是一種嗜上皮性病毒，易感染人類表皮和粘膜鱗狀上皮，并與多種癌癥(宮頸癌、肛門癌、陰莖癌、陰道癌、外陰癌和頭頸癌等)的發生發展相關(Lancet Oncol,2010,11,781；Clin Cancer Res,2019,25,1486)，在過去十多年中，因HPV感染相關的頭頸癌的死亡率持續上升(CA Cancer J Clin,2021,71,7)。HPV 病毒有幾十種亞型(Virology,2015,476,341)，上述腫瘤主要與HPV16感染相關(JNatl Cancer Inst,2015,107,djv086)。HPV16編碼的E6蛋白作為病毒生命周期的主要蛋白之一，可通過多種作用機制誘導腫瘤發生與發展，例如抑制抑癌蛋白p53和pRb，阻遏細胞凋亡(Cancer Sci,2007,98,1505)；增強端粒酶活性使宿主細胞永生化(Virus Res,2017,231,50)；誘導人類組織相容性抗原(HLA)表達缺失(Clin Immunol,2005,115,295)，有利于腫瘤細胞逃避宿主固有免疫應答從而導致腫瘤細胞的發生、發展、浸潤、轉移。HPV16- E6屬于腫瘤特異性抗原，只在相關腫瘤組織中特異性表達，不在正常組織中表達(Nat RevCancer,2002,2,342；Clin Immunol,2005,115,295)，因此在以HPV16-E6為靶點的免疫治療中能降低其脫靶率，并提高治療的有效性和安全性(Papillomavirus Res,2018,5,46)，是HPV相關癌癥治療的理想靶點。

T細胞受體基因工程改造的T細胞(T cell receptor gene engineered T cells，TCR-T)療法是將腫瘤抗原特異性的TCR基因轉導到正常T細胞中，能夠增強或重新賦予該T細胞識別腫瘤抗原的能力，特異地靶向和殺傷腫瘤細胞(Science,2016,352,1337；Cells,2020, 9)，是當前過繼性細胞治療中重要的治療方法(Immunol Rev,2014,257,56)。目前開展的相關臨床試驗，已經證明了TCR-T細胞療法在治療黑色素瘤、滑膜細胞肉瘤、骨髓瘤等惡性腫瘤中有顯著療效(Science,2006,314,126；J Clin Oncol,2011,29,917；Nat Med,2015,21, 914；Blood,2017,130,1985；Cancer Discov,2018,8,944)。截至2021年8月，在clinicaltrials.gov網站上已有461項與TCR-T相關的臨床登記記錄，預示著TCR-T在腫瘤免疫治療中具有巨大的潛能和開發價值。目前臨床(NCT02280811、NCT03197025、NCT03578406)已開展針對HPV16-E6靶點的TCR-T細胞治療，其有效性和安全性已得到初步驗證(Clin Cancer Res,2015,21,4431；J Clin Oncol,2017,35,3009；J Clin Oncol,2019, 37,2759)，為HPV相關癌癥的治療提供一條新的途徑。隨著相關技術的發展和研究的不斷深入，TCR-T療法將逐漸向高效、低毒及可操控的方向發展，在提高療效和安全性的同時也能帶來臨床應用的便捷性，從而為更多腫瘤患者帶來治愈的希望。

發明內容