[發明專利]周環不對稱精氨酸修飾酞菁及其制備和在制藥領域的應用

有效

• 申請號: 202111133916.0
• 申請日: 2021-09-27
• 公開（公告）號: CN113717183B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 黃劍東;柯美榮;馬新月;楊麗芳;鄭碧遠
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;C07K5/068;C07K5/09;C07K1/107;A61K41/00;A61P35/00;A61P31/02;A61P31/04;A61P35/02;A61P31/10;A61P1/02;A61P27/02;A61P9/10;A61P17/02
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

本發明公開了周環不對稱精氨酸修飾酞菁及其制備和在制藥領域的應用，屬于光敏劑和藥物制備技術領域。本發明所述化合物顯示了獨特的I型機制光敏反應。本發明所得化合物在缺氧條件下表現了高的光動力抑制癌細胞生長活性，本發明所得化合物具有高的光動力抑制實體瘤生長能力，同時顯示了協同免疫檢查點抑制劑顯著抑制腫瘤轉移和抗轉移瘤的能力，可作為一類新型的藥物或者光敏劑用于乏氧腫瘤的光動力治療和免疫光動力治療。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及周環不對稱精氨酸修飾酞菁及其制備和在制藥領域的應用。

背景技術

光動力治療（或稱光動力療法），是一種治療疾病的新型療法，其作用過程是將光敏劑注射入機體并且使其在靶體中富集，然后用特定波長的光照射靶體，使富集在靶體中的光敏劑在特定光激發下發生一系列光物理、光化學反應，產生活性氧，進而對病變的細胞，組織等產生氧化損傷。因此，光動力治療的關鍵在于光敏劑。至今，獲準在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是Photofrin（美國FDA于1995年正式批準Photofrin用于臨床治療癌癥），它是從母牛血液中提取并進行化學改性的血卟啉低聚物的混合物。雖然血卟啉衍生物顯示了一定的療效，但也暴露了其嚴重缺點：最大吸收波長（380-420nm）不在對人體組織透過率較佳的紅光區(650-800nm)，皮膚光毒性大，且混合物組成不穩定等，使其臨床應用受到限制。所以，開發新一代光動力藥物（光敏劑）是國際上的研究熱點。

光動力療法的作用機制可根據光敏劑產生ROS的種類和方式的不同而分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種機制。Ⅰ型機制中，激發態光敏劑與基質分子直接發生電子轉移作用，產生自由基物種（如超氧陰離子自由基、羥基自由基等）；Ⅱ型機制中，激發態光敏劑與氧氣發生能量傳遞作用，產生單線態氧（¹O₂），¹O₂可快速與許多生物基質反應，導致其氧化損傷，被認為是PDT治療中產生的主要細胞毒素劑。

由于具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區域、暗毒性低等特點，酞菁金屬配合物作為新型光敏劑的應用受到高度重視。但是，目前所報道的具有生物活性的酞菁配合物大多通過Ⅱ型機制用于光動力治療，而且用于光動力療法的具體機制尚不明確。所以研究光動力療法的作用機制，以便制備出更多具有比較優勢的酞菁配合物作為候選藥物是十分必要的。

同時，現已有研究表明，Ⅱ型機制光敏劑產生的單線態氧具有很強的細胞毒性，但是II型機制產生活性氧是一個依賴氧氣的過程，實體瘤是乏氧組織，所以II型光敏劑的光動力治療實體瘤效果受到限制。I型機制是一個不依賴于氧的過程，因此I型機制光敏劑在光動力治療實體瘤中具有優勢。目前大多數酞菁光敏劑是Ⅱ型機制光敏劑，因此開發具有I型光敏機制或Ⅰ型與Ⅱ型相結合的酞菁光敏劑具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于提供周環不對稱精氨酸修飾酞菁及其制備和在制藥領域的應用，并在此基礎上提供一種具有Ⅰ型光敏機制的酞菁光敏劑。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案。

本發明的目的之一是提供一種周環不對稱精氨酸修飾酞菁，其在水中能夠發生自組裝。

所述的周環不對稱精氨酸修飾酞菁具體為：

（1）酞菁周環取代基上包含有一個精氨酸，結構式如下：

（I）記為ZnPcR1B

或

（II）記為ZnPcR1。

（2）酞菁周環取代基上包含有二個精氨酸，結構式如下：

（III）記為ZnPcR2或

（Ⅳ）記為ZnPcR2B。

（3）酞菁周環取代基上包含有三或四個精氨酸，結構式如下：