[發明專利]一種吳茱萸堿衍生物及其制備和應用

在審

• 申請號: 202111133320.0
• 申請日: 2021-09-27
• 公開（公告）號: CN113683615A
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 王震;張紅花;鄧杰丹;梁子怡;雷芳;石桃
• 申請（專利權）人: 南華大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 蘭州智和專利代理事務所(普通合伙) 62201
• 代理人: 張英荷

1.一種吳茱萸堿衍生物，其結構式如下：

其中，R₁為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、羧基、乙酰基、F、Cl或Br；R₂為烷基、芳基、酰基中的一種，其中烷基為乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、異丁基、異戊基、2,2-二甲基丁烷、烯丙基、3,4-二甲氧基苯乙基、CH₂CO₂CH₃、環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷或丙炔基，芳基為F、Cl、Br、I、氫、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基、吡啶、異喹啉或喹啉，酰基為丙烯酰基、丁烯酰基、乙酰基、對甲苯磺酰基或苯甲酰基；R₃為F、Cl、Br、I、氫、甲基、甲氧基中的一種。

2.根據權利要求1所述一種吳茱萸堿衍生物的制備方法，包括以下步驟：

（1）以鄰氨基苯甲酸類化合物和色胺類化合物為原料，以1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽為縮合劑，以1-羥基苯并三氮唑為催化劑，以三乙胺為堿，以二氯甲烷為溶劑，在氬氣條件下，于室溫反應1~6 h，反應完成后，用水和二氯甲烷萃取，收集有機相旋干，柱層析分離得到化合物1；

鄰氨基苯甲酸類化合物的結構式為：，R₂為烷基、芳基、酰基中的一種；其中烷基為乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、異丁基、異戊基、2,2-二甲基丁烷、烯丙基、3,4-二甲氧基苯乙基、CH₂CO₂CH₃、環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷或丙炔基；芳基為F、Cl、Br、I、氫、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基、吡啶、異喹啉或喹啉；酰基為丙烯酰基、丁烯酰基、乙酰基、對甲苯磺酰基或苯甲酰基；R₃為F、Cl、Br、I、氫、甲基、甲氧基中的一種；

色胺類化合物的結構式為：，R₁為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、羧基、乙酰基、F、Cl或Br；

化合物1的結構式為：，R₁為氫、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、羧基、乙酰基、F、Cl或Br；R₂為烷基、芳基、酰基中的一種；其中烷基為乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、異丁基、異戊基、2,2-二甲基丁烷、烯丙基、3,4-二甲氧基苯乙基、CH₂CO₂CH₃、環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷或丙炔基；芳基為F、Cl、Br、I、氫、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基、吡啶、異喹啉或喹啉；酰基為丙烯酰基、丁烯酰基、乙酰基、對甲苯磺酰基或苯甲酰基；R₃為F、Cl、Br、I、氫、甲基、甲氧基中的一種；

（2）以化合物1和原甲酸三乙酯為原料，以三氟化硼乙醚為催化劑，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在氬氣條件下，溫度100~130℃下，反應2~8h，反應完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去N,N-二甲基甲酰胺，收集有機相旋干，柱層析分離得到最終產物吳茱萸堿衍生物。

3.根據權利要求2所述一種吳茱萸堿衍生物的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，鄰氨基苯甲酸類化合物和色胺類化合物的摩爾比為1:1~1:1.5。

4.根據權利要求2所述一種吳茱萸堿衍生物的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽的用量為鄰氨基苯甲酸類化合物摩爾量的1~1.2倍。

5.根據權利要求2所述一種吳茱萸堿衍生物的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，1-羥基苯并三氮唑的用量為鄰氨基苯甲酸類化合物摩爾量的0.5~1.5倍。

6.根據權利要求2所述一種吳茱萸堿衍生物的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，三乙胺的用量為鄰氨基苯甲酸類化合物摩爾量的1.5~3倍。

7.根據權利要求2所述一種吳茱萸堿衍生物的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，原甲酸三乙酯的用量為化合物1摩爾量的2~4倍。