[發明專利]一種多晶型厄貝沙坦納米混懸液及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202111121315.8
• 申請日: 2021-09-24
• 公開（公告）號: CN113648281B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發明（設計）人: 楊建宏;田晶;蒙停停;喬芳霞;邸欣;張霞
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/22;A61K47/38;A61K47/60;A61K47/61;A61K9/20;A61K9/16;A61K9/48;A61K31/4184;A61P9/12;A61P9/00;A61P9/06
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 崔自京

1.一種多晶型厄貝沙坦納米混懸液，其特征在于，所述多晶型厄貝沙坦納米混懸液由聚合物穩定劑和厄貝沙坦經納米化處理制成；

所述厄貝沙坦的結構包括晶型A，晶型B或無定型，所述聚合物穩定劑為聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和泊洛沙姆407的組合或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和羥丙基甲基纖維素的組合；

所述厄貝沙坦與所述聚合物穩定劑的質量比為10:(1-5)；

所述多晶型厄貝沙坦納米混懸液中厄貝沙坦的粒徑為100-500nm，所述多晶型厄貝沙坦納米混懸液的載藥量為12％-35％，所述多晶型厄貝沙坦納米混懸液Zeta電位的絕對值為2-12mv；

所述多晶型厄貝沙坦，其溶出性均具有pH依賴性，在pH 1.2、4.5和6.8時，多晶型厄貝沙坦納米混懸液在5~10min的溶出度分別比厄貝沙坦原料藥提高9~18、15~25和20~45倍；

所述泊洛沙姆407的促晶作用使無定型在聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆407和無定型的納米混懸液中轉化為A型，羥丙基甲基纖維素的抑晶作用使晶型A在維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素和A型的納米混懸液中轉化為無定型；

所述B型的厄貝沙坦在聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆407和B型的納米混懸液的研磨和凍干過程中轉化為A型和無定型；

所述B型的厄貝沙坦在維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素和B型的納米混懸液的研磨過程中轉化為A型，在凍干和研磨的共同作用下轉化為無定型；

所述聚乙烯己內酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物與泊洛沙姆407的組合和維生素E聚乙二醇琥珀酸酯與羥丙基甲基纖維素的組合中的羥基基團的“水溶劑”效應誘導B型在與它們制備的物理混合物中發生固態質子轉移，轉化為A型。

2.根據權利要求1所述的一種多晶型厄貝沙坦納米混懸液，其特征在于，所述聚合物穩定劑經過篩選得到，應用計算機模擬軟件通過空間構象和能量匹配原理輔助篩選聚合物穩定劑；

所述聚合物穩定劑和多晶型厄貝沙坦在三維空間可進行結構匹配，且產生的氫鍵或疏水力使得焓減和/或熵增而使它們具有能量自發結合的趨勢，有助于形成粒徑變化小且分布均勻的穩定納米體系。

3.一種如權利要求1-2任意一項所述的多晶型厄貝沙坦納米混懸液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)按照權利要求1-2任意一項所述的多晶型厄貝沙坦納米混懸液，稱取各原料；

(2)將聚合物穩定劑溶于分散介質水中，得到混合液；

(3)在混合液中加入厄貝沙坦A型、B型或無定型原料藥，攪拌均勻，得到粗混懸液；

(4)將粗混懸液進行研磨，得到A型或無定型厄貝沙坦納米混懸液。

4.根據權利要求3所述的一種多晶型厄貝沙坦納米混懸液的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述攪拌采用磁力攪拌，所述攪拌時間為10-30min。

5.根據權利要求4所述的一種多晶型厄貝沙坦納米混懸液的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述研磨過程中加入研磨珠，所述研磨珠為釔穩定的氧化鋯研磨珠，所述研磨珠的粒度為0.2-0.8mm；

所述研磨時間為15-60min，速度為1500-2500rpm，溫度為10-40℃。