[發(fā)明專利]一種四氫異喹啉二苯乙烯類化合物及其制備方法、應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111118063.3
• 申請(qǐng)日: 2021-09-22
• 公開（公告）號(hào): CN113816903A
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王杰;張暉;李波;方強(qiáng);張俊杰;孫遠(yuǎn)東;張恩立
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蚌埠醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D217/14
• 分類號(hào): C07D217/14;C07D217/16;C07D491/056;A61K31/472;A61K31/4741;A61P35/00
• 代理公司: 西安銘澤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 61223
• 代理人: 徐云俠

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種四氫異喹啉二苯乙烯類化合物及其應(yīng)用。該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有如通式I和通式II所示的結(jié)構(gòu)。藥理研究表明，本發(fā)明提供的四氫異喹啉二苯乙烯類化合物對(duì)A549、MCF?7、HT29腫瘤細(xì)胞的活性具有顯著的抑制作用，可用于腫瘤的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種四氫異喹啉二苯乙烯類化合物及其制備方法、應(yīng)用。

背景技術(shù)

微管蛋白為微管的基本結(jié)構(gòu)單位，其作為一種異二聚體蛋白，不僅能調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂，還具有維持細(xì)胞形態(tài)、維持細(xì)胞器的空間分布、參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸?shù)裙δ堋Ｒ晕⒐艿鞍诪榘悬c(diǎn)的抗腫瘤藥物可通過抑制微管蛋白聚合或解離，以干擾細(xì)胞的有絲分裂，影響細(xì)胞的正常生理功能，使細(xì)胞分裂停留在M期。

按微管蛋白抑制劑與微管蛋白結(jié)合的位點(diǎn)不同，分為長春堿位點(diǎn)、紫杉醇位點(diǎn)和秋水仙堿位點(diǎn)。長春堿、紫杉醇類微管蛋白抑制劑雖已被用于臨床治療多種腫瘤，但仍存在生物利用度低，毒副作用大等缺點(diǎn)，尤其多重耐藥糖蛋白的出現(xiàn)，導(dǎo)致其臨床治療效果受限。另外長春堿、紫杉醇類微管蛋白抑制劑多為天然大分子化合物，合成較困難，來源受限，限制了該類抑制劑進(jìn)一步開發(fā)。相對(duì)于長春堿、紫杉醇位點(diǎn)，秋水仙堿位點(diǎn)空腔體積小，相應(yīng)抑制劑的分子結(jié)構(gòu)簡單，代表化合物為秋水仙堿、Combretastatin A-4(CA4)，秋水仙堿為臨床抗痛風(fēng)藥，也被應(yīng)用于腫瘤的治療，但在體內(nèi)的代謝物二秋水仙堿具有極強(qiáng)毒性，對(duì)消化道刺激性較強(qiáng)，限制了其臨床應(yīng)用；CA4為天然順式二苯乙烯類化合物，具有明顯抑制微管蛋白聚合作用，但因其水溶性差，生物利用度低，易轉(zhuǎn)化為活性低的反式構(gòu)型，限制了其開發(fā)和臨床應(yīng)用。

針對(duì)于此，以微管蛋白為靶向，開發(fā)高效、低毒、抗耐藥，作用于秋水仙堿位點(diǎn)的抑制劑具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明以CA4為先導(dǎo)化合物，依據(jù)分子片段理論和拼合原理設(shè)計(jì)合成了一類四氫異喹啉二苯乙烯類化合物，該類化合物不僅抗腫瘤活性顯著，且結(jié)構(gòu)簡單、合成方便，具有良好的開發(fā)前景。

本發(fā)明第一個(gè)目的是提供如通式I和通式II所示的四氫異喹啉二苯乙烯類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R1選自甲基、甲氧基、鹵素、硝基；R2選自氫、甲氧基、甲基。

優(yōu)選地，所述化合物選自：

優(yōu)選地，所述鹽為藥學(xué)上可接受的堿金屬、無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。

更優(yōu)選地，所述堿金屬為鈉或鉀；所述無機(jī)酸為鹽酸、硫酸或磷酸；所述有機(jī)酸為馬來酸、枸櫞酸、酒石酸、富馬酸或醋酸。

本發(fā)明第二個(gè)目的是提供一種上述四氫異喹啉二苯乙烯類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。

優(yōu)選地，所述四氫異喹啉二苯乙烯類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠抑制能夠抑制腫瘤細(xì)胞活性。

更優(yōu)選地，所述腫瘤細(xì)胞為肺癌A549細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞。

本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包括上述四氫異喹啉二苯乙烯類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載體或輔料。

對(duì)比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明提供的化合物中對(duì)A549、MCF-7和HT-29細(xì)胞的生長均具有一定的抑制作用，其中部分化合物對(duì)A549、MCF-7和HT-29細(xì)胞抑制作用均強(qiáng)于陽性對(duì)照秋水仙堿。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)描述，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的保護(hù)范圍并不受具體實(shí)施方式的限制。