[發明專利]去甲澤拉木醛在抗登革病毒感染中的潛在應用

在審

• 申請號: 202111116912.1
• 申請日: 2021-09-23
• 公開（公告）號: CN113827599A
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發明（設計）人: 王澤方;陳璐;蘇伶偉;張兵;李敏敏
• 申請（專利權）人: 天津國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61K36/37;A61P31/14
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;盧軍峰

本發明提供了一種針對登革病毒(dengue virus)中在病毒復制、組裝、成熟過程中起關鍵作用的NS2B/NS3蛋白酶(NS2B/NS3protease)的抑制劑，該抑制劑的名稱為去甲澤拉木醛(Demethylzeylasteral)，對登革病毒NS2B/NS3蛋白酶具有顯著抑制活性，因此本發明提供的化合物能夠用來制備針對登革病毒NS2B/NS3蛋白酶的小分子抑制劑，有望成為抗登革病毒感染的潛在藥物。

技術領域

本發明涉及藥學的技術領域，具體說是去甲澤拉木醛在抗登革病毒感染中的應用。

背景技術

登革病毒(dengue virus，DENV)是一種由伊蚊傳播的蟲媒病毒，在熱帶地區傳播廣泛。在過去的幾十年里，世界范圍內登革病毒血清型和媒介分布的流行病學研究急劇增加。患者感染病毒，臨床表現有輕度發燒的登革熱(DF)、嚴重的登革出血熱(DHF)或登革休克綜合征(DSS)幾種，癥狀不等，會導致頭痛、肌肉酸痛、關節痛、惡心、嘔吐和皮疹，出現白細胞減少、血小板減少、血管通透性增加等癥狀。研究顯示，全球每年報道的登革熱感染病例高達3.9億，共有39億人暴露在感染登革熱的風險之中，被世界衛生組織2019年列為全球健康面臨的最大威脅之一，對公共衛生安全造成嚴重負擔。引起登革熱的4種病毒血清型DENV(1、2、3、4)均可引發不同程度的疾病，恢復后的患者對感染過的其中一種血清型具有終身免疫，但對異源血清型只有短期交叉保護作用，當作用減弱時，繼發感染的患者會增加發生重癥登革熱的風險。在四種血清型中，DENV1和DENV2是與已知爆發相關的最常見類型。在DENV感染早期階段通過抗病毒治療降低病毒水平可以防止或降低患者發展為DHF/DSS的機會,發熱后的40h內被認為是采取治療的理想時機。目前還沒有藥物被批準用于登革熱的治療，迄今為止，只有少數已經在臨床試驗中進行了測試，如氯喹，洛伐他汀，潑尼松龍等，然而，這些化合物并沒有展現出很好的效果，沒有被用作有效的抗登革熱療法。因此，需要在早期階段確定有效且耐受的藥物用于治療DENV感染患者，以防止病情進一步進展，并在患者發生嚴重并發癥后把死亡率降到最低。疫苗是遏制病毒感染的最有效手段，正在研究的登革熱疫苗都取得很大進展，但仍舊面臨許多新的挑戰，如在多個國家投入使用的疫苗登瓦夏(Dengvaxia)在臨床中飽受爭議，結果顯示其未能對四種血清型提供完全的保護，且只可用于曾經感染過登革病毒的人，否則接種該疫苗可能會加重兒童未來感染登革熱病毒時的癥狀。目前只能通過控制媒介來降低傳染的發生。

登革熱和新冠病毒感染具有共同的臨床表現，因此很容易以合并感染的形式存在。隨著COVID-19在全球的廣泛肆虐，多個國家都出現了COVID-19和登革熱合并感染的病例，合并感染的案例多發生在成年男性身上，這使治療的難度增加，給人們帶來了新的疾病負擔。研究結果表明，白細胞、中性粒細胞和淋巴細胞減少與SARS-CoV-2和DENV合并感染密切相關。

登革病毒NS3蛋白酶具有典型的絲氨酸蛋白酶催化三聯體結構，通過與輔因子NS2B結合而進入其活性狀態，介導多蛋白在特定位點的加工。登革病毒蛋白酶NS2B/NS3pro是登革病毒成熟中至關重要的靶點，含有該酶活性位點突變的NS3pro突變病毒是非傳染性的，因而以此為靶點研究開發抗登革病毒藥物具有重大意義。

去甲澤拉木醛，英文名是Demethylzeylasteral，提取于中藥雷公藤中，是一種三萜類單體。作為雷公藤中的一種有效成分，去甲澤拉木醛具有抗炎、免疫抑制的功能，可緩解由全身性免疫介導的慢性炎癥性疾病動脈粥樣硬化。另外近期研究顯示，其對多種癌細胞，如乳腺癌、人結直腸癌、胃癌、鼻炎癌、膀胱癌等表現出良好的抑制活性。但至今，去甲澤拉木醛在抗登革病毒感染中的應用未見報道。

發明內容

針對相關技術中的問題，本發明提供去甲澤拉木醛在抗登革病毒感染中的應用。

本發明還提供了針對登革病毒NS2B/NS3蛋白酶的抑制劑。