[發(fā)明專利]原花青素在抗結(jié)核分枝桿菌感染中的潛在應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111116752.0
• 申請(qǐng)日: 2021-09-23
• 公開（公告）號(hào): CN113827588A
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王澤方;李敏敏;張兵;陳璐;蘇伶?zhèn)?/a>
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院
• 主分類號(hào): A61K31/353
• 分類號(hào): A61K31/353;A61P31/06
• 代理公司: 北京德恒律治知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;盧軍峰

本發(fā)明提供了一種針對(duì)結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)中的富馬酸水合酶(fumarate hydratase,FH)的化合物，該化合物名稱為原花青素，對(duì)結(jié)核分枝桿菌中的富馬酸水合酶具有顯著的抑制活性，因此本發(fā)明提供的小分子化合物可用來制備針對(duì)結(jié)核分枝桿菌中富馬酸水合酶的小分子抑制劑，有望成為治療結(jié)核病的潛在藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥學(xué)的技術(shù)領(lǐng)域，具體說是原花青素在治療結(jié)核分枝桿菌感染中的潛在應(yīng)用。

背景技術(shù)

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)侵入人體后，可引起肺結(jié)核的發(fā)生，分枝桿菌的分類眾多，實(shí)驗(yàn)菌株主要包括H37Rv、H37Ra和BCG。病菌可通過結(jié)核分枝桿菌攜帶者說話，咳嗽等過程中被散播進(jìn)入到周圍環(huán)境，健康人群接觸環(huán)境中的病菌即有可能感染結(jié)核病。2019年死于結(jié)核病的患者超過140萬(wàn)人(其中包括20多萬(wàn)艾滋病毒感染者)。在世界范圍內(nèi)，結(jié)核病是引起死亡的十大原因之一，其亦是單一感染源導(dǎo)致死亡的主要原因之一。目前通過注射疫苗和藥物治療兩種方法，患病人數(shù)和死亡率成下降趨勢(shì)。

抗結(jié)核病藥物的研究取得初步進(jìn)展，目前結(jié)核病的治療是基于聯(lián)合用藥的原則，多種藥物聯(lián)用可以提高療效并縮短療程。抗結(jié)核病藥物包括一線治療藥物：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素等，對(duì)于早期肺結(jié)核患者，常采用四藥聯(lián)用的治療方案。二線治療藥物：阿米卡星，氧氟沙星等。已有的抗結(jié)核藥物雖取得一定的治療效果，但也面臨著一系列問題和挑戰(zhàn)：目前抗結(jié)核藥物治療方案為四種藥物聯(lián)用連續(xù)進(jìn)行六個(gè)月治療，療程長(zhǎng)病人依從性低，且藥物的副作用肝毒性是一個(gè)大問題；另一方面由于長(zhǎng)期服用藥物以及藥物的濫用可能會(huì)導(dǎo)致耐藥結(jié)核(RR-TB)、耐多藥結(jié)核(MDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核(XDR-TB)的出現(xiàn)。部分人群還會(huì)被結(jié)核分枝桿菌和艾滋病病毒同時(shí)感染，需同時(shí)服用不同治療藥物，兩類藥物共同使用時(shí)相互反應(yīng)，對(duì)人體的毒性增大，因此對(duì)于TB/HIV共感染病人的治療難度加大。因此科學(xué)家仍然需要致力于治療結(jié)核病的研究，其中比較熱門的是針對(duì)結(jié)核分枝桿菌的特定靶點(diǎn)研究，進(jìn)而找出治療結(jié)核病的潛在藥物。

富馬酸水合酶(FH)是結(jié)核分枝桿菌三羧酸循環(huán)中的一個(gè)重要組成部分，它可催化富馬酸可逆水合生成L-蘋果酸，在Mtb中的轉(zhuǎn)座子誘變研究表明，表達(dá)FH的基因fum是最佳生長(zhǎng)所必需的。有研究顯示，在小鼠感染結(jié)核的急性期和慢性期，F(xiàn)H缺乏都具有一定的殺菌作用。這種重要性與富馬酸的顯著積累有關(guān)，富馬酸導(dǎo)致蛋白質(zhì)和代謝物琥珀酸化，富馬酸酶失活可能通過一種共價(jià)的不可逆形式的代謝毒性殺死Mtb。富馬酸水合酶是抗結(jié)核分枝桿菌的一個(gè)重要的藥物靶標(biāo)，所以針對(duì)富馬酸水合酶進(jìn)行抑制劑篩選對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的相關(guān)的藥物研發(fā)具有很大的意義。

原花青素，英文名稱為Procyanidin，原花青素有很強(qiáng)的生物活性,如具有較強(qiáng)的抗氧化活性、可用于防治心血管疾病，同時(shí)也具有抵抗癌癥、治療高血壓、降低血脂和血糖等作用，但迄今為止，原花青素并未應(yīng)用于抗結(jié)核分枝桿菌感染的探索和研究。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)相關(guān)技術(shù)中的問題，本發(fā)明提供富馬酸水合酶在抗結(jié)核分枝桿菌感染中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了針對(duì)結(jié)核分枝桿菌中富馬酸水合酶的抑制劑。

本發(fā)明所涉及原花青素CAS號(hào)為4852-22-6，購(gòu)自上海陶素生化科技有限公司。在進(jìn)行酶活測(cè)定時(shí)，原花青素對(duì)富馬酸水合酶抑制活性較好，科研人員可對(duì)原花青素進(jìn)行深入的研究。

本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療結(jié)核分枝桿菌中的富馬酸水合酶(FH)感染的藥物，其活性成分為原花青素，該藥物包含上述含有原花青素以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑、增效劑。該藥物可制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑的形式使用。其給藥途徑可為口服、經(jīng)皮、靜脈或肌肉注射。

本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是：