[發(fā)明專利]一種4-環(huán)己亞胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202111114416.2 | 申請日： | 2021-09-23 |
| 公開（公告）號： | CN113698375A | 公開（公告）日： | 2021-11-26 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 趙應偉;湯須崇 | 申請（專利權(quán)）人： | 八葉草健康產(chǎn)業(yè)研究院（廈門）有限公司 |
| 主分類號： | C07D307/84 | 分類號： | C07D307/84 |
| 代理公司： | 北京高沃律師事務所 11569 | 代理人： | 趙琪 |
| 地址： | 361021 福建省*** | 國省代碼： | 福建;35 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 亞胺 甲基 取代 呋喃 衍生物 合成 方法 | ||
1.一種4-環(huán)己亞胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，所述4-環(huán)己亞胺甲基取代苯并呋喃衍生物具有式1所示結(jié)構(gòu)：
R為m-CH3、p-CH3、m-CF3或p-CF3。
所述4-環(huán)己亞胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，包括以下步驟：
(1)在Lewis酸催化劑的催化下，將苯醌與乙酰乙酸乙酯進行縮合反應，得到5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯；
(2)所述5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯與甲基化試劑進行甲基化反應，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯；
(3)所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯在堿性溶液中進行水解反應，酸化后得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸；
(4)在縮合劑和堿性化合物的存在下，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸與R-苯胺進行縮合反應，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(5)5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺與脫甲基試劑進行脫甲基反應，得到5-羥基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(6)5-羥基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺與甲醛、環(huán)己亞胺發(fā)生Mannich反應，得到具有式1所示結(jié)構(gòu)的4-環(huán)己亞胺甲基取代苯并呋喃衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中對苯醌與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1:(1～3)；
所述縮合反應的溫度為60～100℃，時間為8～24h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中Lewis酸催化劑為三氯化鋁、三氟化硼、三氧化硫、溴化鐵和氯化鋅中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中甲基化試劑為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、對甲苯磺酸甲酯和甲醛-甲酸體系中的一種或幾種；
所述5-羥基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯與甲基化試劑的摩爾比為1:(1～5)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)中堿性溶液的pH值為10～13。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中縮合劑為CDI、EDCI、HATU和HBTU中的一種或幾種；
所述堿性化合物為N,N-二異丙基乙胺、叔丁醇鉀、醋酸鉀、磷酸鉀和三乙胺中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)中5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸與R-苯胺的摩爾比為1:(1～5)；
所述R-苯胺中的R基為m-CH3、p-CH3、m-CF3或p-CF3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(5)中脫甲基試劑為溴化硼、氫溴酸和三氯化鋁-吡啶體系中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(5)中5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺與脫甲基試劑的摩爾比為1:(0.5～2)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(6)中5-羥基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺、甲醛和環(huán)己亞胺的摩爾比為1:(1～3):(1～3)；
所述Mannich反應的溫度為70～110℃，時間為10～24h。
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