[發(fā)明專利]一種FGF重組蛋白治療NASH的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111108784.6
• 申請(qǐng)日: 2021-03-12
• 公開（公告）號(hào): CN113735960B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱升龍;陳永泉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K14/50
• 分類號(hào): C07K14/50;C12N15/12;A61K38/18;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/00;A61P1/16;A61P35/00;A61P9/10;A61P29/00
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 趙巧娜

本發(fā)明公開了一種FGF重組蛋白治療NASH的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明在FGF19突變體NGM282基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，得到的新型FGF19類似物的與NGM282相比具有更長效、更穩(wěn)定的效果，能更好的改善肝臟損傷及糾正代謝紊亂、胖癥、超重、代謝綜合征、糖尿病、血脂異常等病癥，且治療過程中均未出現(xiàn)原始FGF19突變體NGM282治療過程引起膽固醇升高及飲食下降的副作用。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮镃N202110269910.X、申請(qǐng)日為2021年03月12日、發(fā)明名稱為一種新型抗代謝紊亂的FGF類似物及其應(yīng)用的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種FGF重組蛋白治療NASH的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

成纖維細(xì)胞生長因子19(FGF19)是新近發(fā)現(xiàn)的一種代謝調(diào)節(jié)因子，由膽汁酸分泌進(jìn)入腸道后刺激腸道分泌和表達(dá)。FGF19經(jīng)腸道分泌后可隨循環(huán)進(jìn)入肝臟并與肝臟中的FGFR4結(jié)合起作用，它具有激素樣作用，發(fā)揮著重要的代謝調(diào)節(jié)作用，如調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、調(diào)節(jié)膽囊的充盈、提高能量代謝降低體質(zhì)量、改善血糖等。由于前期多項(xiàng)研究表明FGF19具有促有絲分裂作用，F(xiàn)GFR4能促進(jìn)FGF19在肝臟中的增殖并具有促癌作用。2014年有研究發(fā)現(xiàn)FGF19N末端結(jié)構(gòu)域是與FGFR相互作用至關(guān)重要的區(qū)域，因此，選擇性地敲除識(shí)別FGFR4受體的區(qū)域，能消除FGF19促有絲分裂的活性，因此，多篇文章集中在FGF19的N端進(jìn)行突變。

NGM282是人FGF19的非致瘤性工程化變體，是屬于FGF19?N端改造的一種突變體。NGM282剛剛在美國完成II期臨床研究，結(jié)果顯示，79％的患者達(dá)到主要治療終點(diǎn)，34％的患者在12周時(shí)達(dá)到正常的肝臟脂肪含量。該突變體改善了患者肝功能、脂質(zhì)代謝和纖維化的血清生物標(biāo)志物，顯示出治療代謝類疾病的療效。但是在上述臨床研究中除了觀察到一些常見的消化道癥狀、惡心和注射部位紅斑外，還發(fā)現(xiàn)FGF19突變體NGM282注射后可以顯著提高膽固醇含量，而多項(xiàng)研究表明膽固醇含量升高是代謝類疾病的顯著高危因素之一，這對(duì)代謝類疾病治療來說是個(gè)巨大的風(fēng)險(xiǎn)。此外，F(xiàn)GF19還會(huì)引起厭食，食欲降低等癥狀，對(duì)未來治療過程存在一定的隱患，因此如何優(yōu)化FGF19，以降低其副作用是目前推進(jìn)FGF19應(yīng)用于多種疾病治療的關(guān)鍵問題。

發(fā)明內(nèi)容

鑒此，本發(fā)明通過預(yù)測(cè)及試驗(yàn)，在原始非致癌序列基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，構(gòu)建出4種突變蛋白，通過優(yōu)化生產(chǎn)及純化工藝制備了4種具有生物學(xué)活性的FGF19突變蛋白。結(jié)果顯示4種突變體均可發(fā)揮治療肥胖癥、超重、代謝綜合征、糖尿病、高血糖癥、血脂異常，以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、動(dòng)脈粥樣硬化、肝損傷、肝硬化、肝癌、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)及原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的功效，且4種突變體治療效果顯著優(yōu)于NGM282蛋白。

本發(fā)明提供了FGF19蛋白類似物，所述FGF19蛋白類似物氨基酸序列如SEQ?IDNO.1～4任一所示。

在一種實(shí)施方式中，編碼所述FGF19蛋白類似物的基因。

在一種實(shí)施方式中，SEQ?ID?NO.1～4所示氨基酸對(duì)應(yīng)的編碼基因核苷酸序列分別如SEQ?ID?NO.5～8所示。

本發(fā)明提供了攜帶所述基因的載體和/或宿主細(xì)胞。

本發(fā)明提供了治療糖尿病或肥胖的藥物或藥物組合物，含有所述FGF19蛋白類似物。

在一種實(shí)施方式中，所述藥物或藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載劑或輔料。

在一種實(shí)施方式中，所述治療糖尿病或肥胖包括抑制體重增加、降低血脂和血糖、提高胰島素敏感性。

本發(fā)明提供了治療肝炎或相關(guān)疾病的藥物或藥物組合物，含有所述FGF19蛋白類似物。

在一種實(shí)施方式中，所述藥物或藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載劑或輔料。