[發明專利]一種托法替布外用藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 202111104159.4
• 申請日: 2021-09-18
• 公開（公告）號: CN113730335B
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 尹莉芳;陳玉紅;殷有容;田恬;靳會琳
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/08;A61K47/14;A61K31/519;A61P37/02;A61P37/06;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/06;A61P3/10;A61P35/00;A61P11/06
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發明公開了一種托法替布外用藥物組合物及其應用，屬于藥物技術領域。所述托法替布外用藥物組合物的原料包括：托法替布或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物，分子量低于700的聚乙二醇，pH調節劑和抗氧化劑；其中分子量低于700的聚乙二醇，其過氧化值小于5。本發明通過聯合使用過氧化物含量較低的低分子量聚乙二醇、pH調節劑和抗氧劑，可有效改善外用托法替布藥物組合物的穩定性以及皮膚刺激性問題，有良好的實用性和研究前景。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種托法替布外用藥物組合物及其應用。

背景技術

托法替布(3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈)，作為JAK抑制劑，可治療多種自身免疫疾病，如器官移植、異種移植、狼瘡、多發性硬化癥、類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、I型糖尿病以及糖尿病并發癥、癌癥、哮喘、特應性皮炎、斑禿、自身免疫甲狀腺病癥、潰瘍性結腸炎、克羅恩病(Crohn’s?disease)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease)、白血病等。一篇刊登于美國皮膚科學院學報的研究性文章報道了局部外用2％托法替布軟膏用于治療11例4-16歲的斑禿、普禿和全禿患兒，治療后，11名患者中有8名患者的脫發嚴重程度有所改善，所有患者均能耐受治療，且無不良反應。至今已有多組臨床實驗數據證實外用JAK抑制劑可用于治療斑禿、白癜風、特應性皮炎、銀屑病等炎癥疾病，JAK1/2/3靶點均覆蓋。

目前上市的托法替布產品有口服片劑和口服溶液兩種劑型。Pfizer公司于2012年上市的枸櫞酸托法替布片可用于治療對甲氨蝶呤反應不足或不耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎成年患者。但口服枸櫞酸托法替布片會引起多種系統性副作用如嚴重感染、肺結核、惡性腫瘤和淋巴增生性疾病、病毒活化、非黑色素皮膚癌、胃腸道穿孔、淋巴球減少癥、嗜中性白血球減少癥等。因此針對斑禿、白癜風、特應性皮炎、銀屑病等皮膚疾病，開發局部外用制劑顯得尤為重要。

專利CN103459394B公開了結晶和非結晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和滲透增強劑的藥物組合物的專利，此藥物組合物是以局部軟膏的形式治療多種疾病，但存在藥物化學穩定性差的問題。CN111670036A公開了包含托法替尼的局部調配物，但此局部調配物的藥物處方中使用了大量的二甲基亞砜(DMSO)。DMSO有大蒜的臭味，對皮膚有一定刺激性作用，易引起皮膚發紅、灼痛、瘙癢和蕁麻疹等問題，全身癥狀包括惡心、嘔吐、發冷、抽筋和嗜睡。

因此，如何改善托法替布外用藥物組合物穩定性以及皮膚刺激性問題，具有重要研究意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種托法替布外用藥物組合物，可有效改善穩定性以及皮膚刺激性。

為了實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案：

一種托法替布外用藥物組合物，原料以重量百分數計包括：

0.1％-10％托法替布或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物

88％-99％分子量低于700的聚乙二醇

0.01-1％pH調節劑

0.01-1％抗氧化劑

所有原料的重量百分數之和為100％；

所述分子量低于700的聚乙二醇，其過氧化值小于5。

進一步地，所述分子量低于700的聚乙二醇選自PEG200、PEG300、PEG400或PEG600中的一種或幾種。

優選地，所述分子量低于700的聚乙二醇為PEG400。

進一步地，所述pH調節劑選自醋酸、磷酸、乳酸、枸櫞酸、富馬酸、抗壞血酸、琥珀酸、硼酸或己二酸中的一種或幾種。