[發明專利]一種黃體酮緩釋組合物及其應用

有效

• 申請號: 202111091822.1
• 申請日: 2021-09-17
• 公開（公告）號: CN113730339B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 姚靜;王宸
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/57;A61K47/12;A61P15/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發明公開了一種黃體酮緩釋組合物及其應用，屬于生物醫藥技術領域。所述黃體酮緩釋組合物的原料以質量百分數計包括：黃體酮1～30%，脂肪酸1～40%，溶劑40～80%，各組分的質量分數之和為100%。本發明可以通過調整脂肪酸的種類和比例，靈活調節藥物釋放速度，實現3~15天的釋藥周期；通過脂肪酸促進藥物吸收，藥物釋放更加完全，從而適應于釋藥周期為3～15天、每日劑量大的藥物的臨床給藥需求。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種黃體酮緩釋組合物及其應用。

背景技術

黃體酮是由卵巢分泌的一種天然孕激素，是目前臨床黃體支持的首選藥物，對女性子宮內膜有顯著的保護作用。臨床上市劑型主要有口服膠囊、凝膠栓劑、肌注油溶制劑等，其中，黃體酮口服制劑首過效應嚴重，口服生物利用度僅為10％，導致療效不佳、副作用較大。因此，臨床上普遍使用油溶液肌注。現有的黃體酮注射劑需每天注射，且為長期注射，每天注射黃體酮極為不便，同時油溶液注射時極易引起患者不適，如疼痛、局部紅腫、過敏等癥狀。而研發一種釋放周期為幾天或幾周的黃體酮長效制劑可以使患者在一個臨床使用療程只需注射一次，顯著減少給藥次數，克服油注射劑長期高頻次注射會導致注射部位產生硬結等其他癥狀而不利于注射部位組織健康的缺點，從而改善了病人用藥順應性，更適應臨床需求。

注射型原位凝膠(In?situ?gel)指在溶液狀態下給藥，在生理環境液體原位轉化為固體或半固體儲庫的一類制劑。原位膠凝組合物有幾個優點：它們可用簡易的制備方法生產并以方便注射的液體形式儲存、延長釋藥周期、無需外科手術植入和取出即可在體內形成植入物。其中沉淀型原位凝膠由于其良好的成形和緩釋效果在注射型制劑應用最為廣泛，其基質材料主要為聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚己內酯(PCL)，因為它們已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準并且長期應用于臨床。其中PLGA由于其具有無定形的結構、已知的降解速率和良好的生物相容性作為該制劑的緩釋基質具有獨特的優勢，目前已有多個以PLGA作為基質的原位凝膠產品上市。

現有的PLGA體系的應用也有下列限制。第一、釋放速度慢：在藥物緩控釋領域，對不同的藥物要求其載體材料具有不同的釋藥速度，而由于PLGA表面疏水性強，形成的固體凝膠結構致密，藥物(特別是疏水性藥物)包裹在其中通過擴散、溶出或聚合物溶蝕等途徑釋放緩慢。已上市產品的藥物釋放周期一般為幾個月(美國專利6,565,874、6,528,080、6,461,631，6,395,293、4,938,763、5,077,049、和20130210853)，例如(釋放時間為1、3、4、6個月)、(釋放時間為1個月)、(釋放時間為1個月)等。第二、降解時間長：不同型號PLGA降解時間在1～6個月，僅依靠PLGA均聚物的分子量和分子量分布調節降解速度具有很大的局限性，單獨的均聚物原位凝膠不能滿足釋放周期小于一個月的藥物的釋放。第三、載藥量限制：由于安全性高、水相相容性高，目前上市的PLGA體系溶劑均為N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，但藥物在溶劑中的溶解度和原位凝膠注射體積的限制(一般小于2mL)，PLGA體系主要用于小劑量藥物或在NMP中溶解度高的藥物，例如(每月給藥7.5mg)、(每月給藥90mg或120mg)、(丁丙諾啡在NMP的溶解度大于300mg/mL)。而對于黃體酮這種劑量大(每月給藥300mg～600mg)、在兩親性溶劑溶解度低的藥物，現有的PLGA體系由于藥物釋放周期過長，無法適應于黃體酮的臨床需求；同時，該制劑體系還存在突釋現象較為嚴重的缺點，嚴重影響其長效制劑釋藥平穩性，不利于產品質量控制。

發明內容

本發明的目的是提供一種黃體酮緩釋組合物及其應用。

為了實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案：

一種黃體酮緩釋組合物，原料包括：原料以質量百分數計包括：黃體酮1～30％，脂肪酸1～40％，溶劑40～80％，各組分的質量分數之和為100％；

所述脂肪酸選自硬脂酸、花生酸、軟脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、山崳酸、肉豆蔻酸、棕櫚油酸、單油酸甘油酯、二油酸甘油酯、花生四烯酸或油酸；