[發(fā)明專利]亮氨酰-tRNA合成酶2應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111085502.5
• 申請(qǐng)日: 2021-09-16
• 公開（公告）號(hào): CN113769071B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林以諾;呂心煌;從曉霞;酈錚錚;南金良;盧星梅;陳驍;王智廷;周日永
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K38/43
• 分類號(hào): A61K38/43;A61P21/00
• 代理公司: 溫州知遠(yuǎn)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33262
• 代理人: 劉超

本發(fā)明提供亮氨酰?tRNA合成酶2對(duì)骨骼肌損傷后修復(fù)的應(yīng)用；優(yōu)點(diǎn)為：有效促進(jìn)骨骼肌損傷后修復(fù)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及亮氨酰-tRNA合成酶2應(yīng)用。

背景技術(shù)

骨骼肌由單核成肌細(xì)胞相互融合形成的多核肌管有序排列而成。這種單核成肌細(xì)胞融合形成多核肌纖維的過(guò)程被稱為肌生成(Myogenesis)，是骨骼肌發(fā)育和損傷修復(fù)的關(guān)鍵步驟。肌生成是一個(gè)高度有序、相互協(xié)調(diào)的過(guò)程。它依賴骨骼肌干細(xì)胞(muscle stemcell，MuSC)激活、增殖、定向分化為成肌細(xì)胞，進(jìn)而融合形成多核的肌管。在損傷的刺激下，靜息的MuSC受到激活并分化成短時(shí)間內(nèi)旺盛增殖的成肌細(xì)胞簇。此類細(xì)胞簇遷移至損傷部位，進(jìn)一步分化并相互融合形成多核的肌纖維替代損傷的骨骼肌。因此肌源性再生及分化是肌生成的核心和基礎(chǔ)，并受多種因素如肌源性調(diào)節(jié)因子(myogenic regulatoryfactors，MRFs)、短肽以及線粒體功能的影響。

亮氨酰-tRNA合成酶(leucyl-tRNA synthetase，LARS)分為L(zhǎng)ARS1 及LARS2(或被稱為線粒體LARS，mt-LARS)。它們是氨基酰-tRNA合成酶 (Aminoacyl-tRNA synthetases，AARSs)家族成員之一。此家族成員催化各自對(duì)應(yīng)的氨基酰與對(duì)應(yīng)的tRNA形成氨基酰-tRNA復(fù)合物參與蛋白質(zhì)合成，因此在蛋白質(zhì)合成過(guò)程中扮演及其關(guān)鍵的作用。根據(jù)AARSs的功能特點(diǎn)以及蛋白結(jié)構(gòu)，此家族成員可以分為I型及II型AARS。I型AARS包含兩個(gè)保守的氨基酸序列(HIGH和KMSKS)，它們包含在參與ATP結(jié)合的“Rossmann折疊”結(jié)構(gòu)基序中。相反，II型AARS是由三個(gè)結(jié)構(gòu)基序組成的，它將氨基酸連接到tRNA末端核苷酸的3’OH上，形成活性位點(diǎn)。LARS1 屬于I型AARS，它具有Rossman折疊、一個(gè)插入的CP1結(jié)構(gòu)域、一個(gè)tRNA 結(jié)合的反密碼子結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C-末端延伸結(jié)構(gòu)域，催化亮氨酰-tRNA復(fù)合物的合成。但是近年來(lái)，研究逐漸發(fā)現(xiàn)AARS家族成員的功能并不局限于氨基酰-tRNA的合成，它們還參與許多重要功能的調(diào)控作用。Yoon等的研究提示LARS1在調(diào)控亮氨酸代謝方面起重要作用。并且它可以感知細(xì)胞內(nèi)的亮氨酸水平并反饋給mTORC1，從而調(diào)控細(xì)胞的蛋白合成、代謝、自噬以及細(xì)胞增殖。

2000年Bullard的科研團(tuán)隊(duì)克隆純化出了LARS2蛋白。與LARS1相似， LARS2同樣含有特征性的I型AARS基序，以及與其他物種線粒體及細(xì)菌 LARS蛋白高度同源的區(qū)域。進(jìn)一步分析LARS2 cDNA編碼的蛋白質(zhì)表明，它含有903個(gè)氨基酸，以及一個(gè)由前21個(gè)氨基酸構(gòu)成的線粒體信號(hào)序列。該蛋白的單體結(jié)構(gòu)即為酶的活性狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)人類的LARS2同樣能夠催化大腸埃希菌tRNA形成氨基酰-tRNA復(fù)合物。2005年't Hart發(fā)現(xiàn)LARS2 基因可能是糖尿病的易感基因之一。此后研究發(fā)現(xiàn)LARS2基因突變與Perrault綜合征的聽(tīng)力缺失和卵巢功能早衰，嬰幼兒期致死性的多系統(tǒng)功能不全線以及粒體肌病以及相關(guān)，體外研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)LARS2基因突變導(dǎo)致酵母的線粒體功能受抑制。但該蛋白的具體的作用及機(jī)制目前仍缺乏研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)以上問(wèn)題，提供亮氨酰-tRNA合成酶2應(yīng)用。

發(fā)明目的通過(guò)以下方案實(shí)現(xiàn)：亮氨酰-tRNA合成酶2對(duì)肌肉損傷后修復(fù)的應(yīng)用。

亮氨酰-tRNA合成酶2對(duì)骨骼肌損傷后修復(fù)的應(yīng)用。

亮氨酰-tRNA合成酶2通過(guò)影響線粒體功能調(diào)控?fù)p傷骨骼肌的修復(fù)的應(yīng)用。

亮氨酰-tRNA合成酶2在缺血損傷骨骼肌修復(fù)中的應(yīng)用。

亮氨酰-tRNA合成酶2在成肌細(xì)胞分化中的應(yīng)用。

亮氨酰-tRNA合成酶2在線粒體穩(wěn)定性的維持中的應(yīng)用。

優(yōu)點(diǎn)是：有效促進(jìn)骨骼肌損傷后修復(fù)；LARS2維持線粒體形態(tài)的穩(wěn)定性。

附圖說(shuō)明