[發明專利]一種一鍋法合成香豆酰多巴胺的方法

在審

• 申請號: 202111070230.1
• 申請日: 2021-09-13
• 公開（公告）號: CN113651715A
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 徐駿;史海龍;黃斌;張正陽
• 申請（專利權）人: 江蘇弘和藥物研發有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C235/34
• 代理公司: 無錫華源專利商標事務所(普通合伙) 32228
• 代理人: 馮智文

本發明公開了一種一鍋法合成香豆酰多巴胺的方法，所述方法包括如下步驟：(1)以香豆酸為原料，在三乙胺作用下，與氯甲酸乙酯反應，得到中間體III；(2)中間體III與鹽酸多巴胺在三乙胺作用下，發生縮合，得到中間體V；(3)中間體V用水合肼處理，得到目標化合物I，即所述香豆酰多巴胺。本發明方法具有高效高收率的優點，且適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其是涉及一種一鍋法合成香豆酰多巴胺的方法。

背景技術

香豆酰多巴胺對體外前列腺素及白細胞三烯的合成具有抑制作用，并且體現出一定的抗氧化作用，因此受到廣泛研究。目前已報道的主要合成方法大致如下：1，直接用香豆酸和多巴胺在縮合劑作用下發生縮合反應，但由于香豆酸和多巴胺分子結構上都具有一個和多個酚羥基，也會或多或少的參與到縮合反應中，所以導致產品復雜，副產物較多，純化困難，收率不高，不利于放大生產。2，對香豆酸和多巴胺分子結構中的酚羥基進行保護后，再進行縮合，這種合成策略解決了直接縮合副產物多的問題，但是不論是烷基保護基或者是硅烷類保護基，又會出現保護基不容易脫去，或者保護基在反應過程中不穩定的情況，此外，上保護基，縮合后又脫去保護基的過程，使得這樣的合成路線效率不高，同時增加了成本。

發明內容

本發明的目的針對現有技術中存在的不足，本申請提供了一種高效高收率，適合大規模工業化生產的香豆酰多巴胺的一鍋法合成方法。

本發明所采用的技術方案如下：

一種一鍋法合成香豆酰多巴胺的方法，所述方法按照如下合成路線進行：

(1)以香豆酸為原料，在三乙胺作用下，與氯甲酸乙酯反應，得到中間體III；

(2)中間體III與鹽酸多巴胺在三乙胺作用下，發生縮合，得到中間體V；

(3)中間體V用水合肼處理，得到目標化合物I，即所述香豆酰多巴胺。

步驟(1)中，香豆酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩爾比為1:2.1-2.3:2.3-2.5；優選地，香豆酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩爾比為1:2.2:2.4。

步驟(1)中，反應溶劑為二氯甲烷，體積用量為香豆酸的5-8倍，優選6倍。

步驟(1)中，反應溫度為0-10℃，反應時間為1-2h；優選5℃反應1h。

步驟(2)中，香豆酸、鹽酸多巴胺、三乙胺的摩爾比為1:1-1.2:1.1-1.3。

優選地，香豆酸、鹽酸多巴胺、三乙胺的摩爾比為1:1.1:1.2。

步驟(2)中，反應溶劑為二甲基甲酰胺，體積用量為鹽酸多巴胺的1.5-2.5倍，優選2倍。

步驟(2)中，反應溫度為0-10℃，反應時間為1-2h；優選5℃反應1h。

步驟(3)中，水合肼的質量濃度為80％，香豆酸與水合肼的摩爾比為1:1.5-2。

步驟(3)中，香豆酸與水合肼的摩爾比為1:1.7。

步驟(3)中，反應溫度為室溫，反應時間為2-4h。優選地，25℃反應2h。

本發明有益的技術效果在于：

本發明所述方法為香豆酰多巴胺提供了一種操作簡單，經濟高效的可用來大規模生產的合成方法，兩個中間體都不需要單獨提純，直接在反應體系中進入后一步反應，直至最終產品。碳酸酯的引入，一方面對裸露酚羥基進行了保護，避免參與到后續的縮合反應中，另一方面和羧酸形成混合酸酐，避免了使用其他昂貴且不易純化的縮合試劑。縮合階段通過控制溫度和堿的用量，利用脂肪氨基和酚羥基的活性差別，使目標結構成為優勢產物。該方法已經被運用于放大生產。

附圖說明