[發(fā)明專利]一種巨噬細(xì)胞膜包覆精氨酸脫亞胺酶/過(guò)氧化氫酶/IR780納米粒、制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202111065311.2
• 申請(qǐng)日: 2021-09-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113750232B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-06-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張景勍;吳艷;袁子怡;楊強(qiáng);張霞;吳詩(shī)情
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K38/50;A61K9/51;A61K47/36;A61K47/40;A61K47/24;A61K47/28;A61P35/00;A61K38/44
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域。本發(fā)明涉及巨噬細(xì)胞膜包覆精氨酸脫亞胺酶/過(guò)氧化氫酶/IR780納米粒的制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明制備得到的巨噬細(xì)胞膜包覆精氨酸脫亞胺酶/過(guò)氧化氫酶/IR780納米粒生物相容性好，制備方法簡(jiǎn)單，納米粒粒徑分布均勻，可以增加精氨酸脫亞胺酶的穩(wěn)定性，提高精氨酸脫亞胺酶抗蛋白酶水解的能力，協(xié)同光熱治療或光動(dòng)力治療增強(qiáng)抗腫瘤效果，在癌癥(尤其是精氨酸依賴性疾病)治療等領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及巨噬細(xì)胞膜包覆精氨酸脫亞胺酶/過(guò)氧化氫酶/IR780納米粒、制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤代謝是治療某些惡性腫瘤的靶點(diǎn)，近年來(lái)已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。以代謝酶為基礎(chǔ)降解或剝奪腫瘤存活所必須氨基酸的氨基酸剝奪療法是一個(gè)典型代表，并已成功地應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。精氨酸作為條件必需氨基酸之一，源于瓜氨酸通過(guò)兩種關(guān)鍵酶精氨酸琥珀酸合成酶(ASS1)和精氨酸琥珀酸裂解酶催化轉(zhuǎn)化合成，在細(xì)胞分裂和代謝中起著關(guān)鍵作用。一些惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖必須依賴外源精氨酸，而合成過(guò)程中關(guān)鍵限速酶ASS1的缺失，這使精氨酸剝奪療法成為治療ASS1缺陷腫瘤的一種有效方法。精氨酸脫亞胺酶可催化精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和氨，是用于精氨酸剝奪治療疾病的主要蛋白質(zhì)藥物，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。作為外源性蛋白類藥物，精氨酸脫亞胺酶在體循環(huán)中表現(xiàn)出穩(wěn)定性差、半衰期短、免疫原性高等缺點(diǎn)，這嚴(yán)重限制了精氨酸脫亞胺酶的臨床應(yīng)用。將精氨酸脫亞胺酶制備成不同的遞送系統(tǒng)，可更好地滿足臨床應(yīng)用。

由于單一療法的局限性，聯(lián)合療法已成為癌癥治療的新趨勢(shì)，并已證實(shí)聯(lián)合方案治療腫瘤的重要優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，各種類型的光敏納米材料已經(jīng)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。近紅外染料IR780是一種具有高量子產(chǎn)率、低組織自發(fā)熒光、組織穿透性深、實(shí)時(shí)成像導(dǎo)向性和良好穩(wěn)定性的親脂性陽(yáng)離子七甲基染料，在腫瘤成像、診斷和靶向治療等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，已被用于腫瘤的光熱/光動(dòng)力治療。在大多數(shù)光動(dòng)力治療過(guò)程中，腫瘤缺氧導(dǎo)致的氧氣供應(yīng)不足限制了光動(dòng)力治療的結(jié)果，而過(guò)氧化氫酶可將內(nèi)源性過(guò)氧化氫分解為氧分子和水，從而緩解腫瘤的缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)光熱/光動(dòng)力療法治療效果。故當(dāng)精氨酸脫亞胺酶、IR780和過(guò)氧化氫酶同時(shí)包裹于納米粒中應(yīng)用時(shí)，這種饑餓療法聯(lián)合光熱/光動(dòng)力療法能更有效地提高腫瘤的治療效果。透明質(zhì)酸-羥丙基-β-環(huán)糊精聚合物(HA-HCD)作為載體材料遞送蛋白類藥物和小分子化療藥物，其生物相容性好、水溶性高，還具有靶向性和長(zhǎng)循環(huán)的特點(diǎn)。巨噬細(xì)胞屬于免疫細(xì)胞的重要組成部分，具有吞噬載藥、固有靶向和深層滲透的藥物遞送能力，其細(xì)胞膜富含多種膜蛋白，可模擬巨噬細(xì)胞體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征，逃避單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的清除，從而延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間、提高藥物在腫瘤部位的蓄積。巨噬細(xì)胞膜包覆納米粒可望使得到的納米粒既有納米載體特性，又具有巨噬細(xì)胞膜生物特性，可更好地提高藥物的穩(wěn)定性，增加藥物在腫瘤部位的蓄積，提升藥物的療效并降低毒副作用。

經(jīng)查詢專利及文獻(xiàn)，目前尚無(wú)巨噬細(xì)胞膜包覆酶類納米藥物的任何研究報(bào)道，尚無(wú)巨噬細(xì)胞膜包覆精氨酸脫亞胺酶/過(guò)氧化氫酶/IR780納米粒的任何研究報(bào)道。本發(fā)明制備得到的巨噬細(xì)胞膜包覆精氨酸脫亞胺酶/過(guò)氧化氫酶/IR780納米粒可以增加精氨酸脫亞胺酶的穩(wěn)定性，提高天門(mén)冬酰胺酶抗蛋白酶水解的能力，精氨酸脫亞胺酶分解腫瘤需要的營(yíng)養(yǎng)氨基酸實(shí)現(xiàn)“饑餓療法”并達(dá)到長(zhǎng)期作用的效果；納米粒可以增加過(guò)氧化氫酶的穩(wěn)定性，使過(guò)氧化氫酶將內(nèi)源性過(guò)氧化氫分解為氧分子和水，從而緩解腫瘤的缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)光熱/光動(dòng)力療法治療效果。同時(shí)，通過(guò)巨噬細(xì)胞膜的免疫逃避屬性、長(zhǎng)循環(huán)能力和主動(dòng)靶向特性使納米制劑在腫瘤部位蓄積，IR780既是光熱劑又是光敏劑，故在外源近紅外激光照射下使光熱劑產(chǎn)生高溫，同時(shí)使光敏劑產(chǎn)生活性氧，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的損傷，從而提高其抗癌效果。

發(fā)明內(nèi)容